Kan AIDS helbredes?

I en aldrende forskningsbygning ved University of Southern California er et biomedicinsk eksperiment på 14,5 millioner dollars i gang, som indtil for et par år siden ville have fået mange AIDS-forskere til at grine af dens ambition. Mus er de vigtigste forskningsemner (for nu), og omkring 300 af dem bor i et rum på størrelse med et stort walk-in-closet. Skilte på rummets ydre dør inkluderer brandorange internationale biologiske faresymboler og en mere sløv advarsel, der siger: Dette rum indeholder: HIV-1-inficerede dyr. Alligevel er faren ledsaget af et forbløffende håb. Hos nogle af de inficerede mus ser virusset ud til at være faldet til så lave niveauer, at dyrene ikke behøver yderligere behandling.

Dette er en bedrift, som medicin ikke har opnået hos et enkelt menneske, selvom daglige doser af kraftfulde anti-HIV-lægemidler kendt som antiretrovirale midler nu kan kontrollere virussen og afværge AIDS i årtier. Enhver person, der holder op med at tage stofferne, ser niveauet af HIV stige i vejret inden for få uger, og immundestruktion følger ubønhørligt. Manglen på en kur – en måde at fjerne hiv fra en inficeret person på eller gøre den harmløs – forbliver et vanskeligt og forvirrende problem.

Denne historie var en del af vores juli 2010-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Dette ligner slet ikke en multimillion-dollar operation, gør det? joker Paula Cannon, en ledende forsker på projektet, da hun træder ind i det dårligt lugtende rum, som har hylder foret med mus, der lever sammen i plastikbure, der ligner store skoæsker. Mens hun leder en rundtur i det trange rum, bærer Cannon en ansigtsmaske, et hårnet, en kjole over sit tøj, latexhandsker og stofskobetræk over sine stilfulde hælstøvler. Hun tager disse forholdsregler ikke for at beskytte sig selv, men for at sikre, at hun ikke overfører en farlig infektion til denne musekoloni - som er værd et sted omkring $100.000.

Eksperimentet koster til dels så meget, fordi Cannon og hendes team var nødt til at købe mus opdrættet for ikke at have deres eget immunsystem; AIDS-virussen kan normalt ikke kopiere sig selv i museceller, hvilket gør almindelige mus værdiløse som sygdomsmodeller. Humane immunsystemstamceller transplanteres til unger opdrættet fra disse mus, når de er to dage gamle, og i løbet af de næste par måneder modnes disse celler og diversificeres til et fungerende immunsystem. Så bliver musene smittet med HIV, som angriber immuncellerne. Men før de transplanterer de originale humane celler, introducerer forskerne et enzym, der interfererer med genet for et protein, som virussen skal bruge for at iscenesætte angrebet. Denne modifikation gør en lille procentdel af de modne immunceller meget resistente over for HIV, og fordi virussen dræber de celler, den kan inficere, er de modificerede celler de eneste, der overlever over tid. Således løber hiv hurtigt tør for mål. Hvis denne strategi virker, vil virussen hurtigt blive harmløs, og musene vil effektivt blive helbredt.

Multimedier

• Interaktiv: Hvordan en hiv-kur kan fungere.

Resultaterne fra museeksperimenterne er indtil videre opmuntrende, og Cannon håber, at de vil lægge grunden til snart at begynde menneskelige undersøgelser. Jeg vil kurere AIDS inden min 50 års fødselsdag, siger hun; hun er nu 47. Og selvom hun siger, at hun kun er halvt seriøs, er hendes ambition klar: Jeg leder efter et hjem.

Søger svar: I eksperimenter, som Cannon og hendes kolleger udfører, bliver menneskelige stamceller transplanteret til mus, der er blevet avlet til ikke at have noget immunsystem. Inden transplantationen modificeres stamcellerne, så en lille procentdel af de immunceller, de giver anledning til, vil være meget resistente over for HIV. Håbet er, at virussen vil løbe tør for immuncellemål og hurtigt forsvinde og effektivt helbrede dyrene.

I hiv-forskningssamfundet har helbredelse længe været betragtet som det mest beskidte af ord på fire bogstaver: I årenes løb har forskellige lovende tilgange slået fejl, hvilket efterlod overhypede overskrifter, knuste håb og modløse videnskabsmænd i deres kølvand. HIV udmærker sig simpelthen ved at undvige angreb, både ved at mutere og ved at ligge lavt i en latent eller inaktiv form, hvor den stadig forbliver levedygtig. I sådan en hvilende tilstand kan virussen overleve i årtier, fuldstændig uberørt af de lægemidler, der nu er på markedet. Ethvert forsøg på at skylle denne latente virus ud af skjul risikerer at gøre mere skade end gavn: selve behandlingen kan være giftig, eller den kan uforvarende styrke infektionen.

Men i løbet af de sidste par år er førende AIDS-forskere igen begyndt at tale om udsigterne til en kur. For mange, såsom Cannon, er målet en funktionel kur, der vil give patienterne mulighed for at stoppe med at tage antiretrovirale lægemidler uden risiko for skade fra den lille mængde hiv, der er tilbage i deres kroppe. Andre, mere ambitiøse efterforskere ønsker at udrydde virussen totalt – hvad de kalder en steriliserende kur; de understøttes af en forbedret forståelse af, hvad der skaber og vedligeholder reservoirerne af latent virus. Uanset hvad er målet at få hiv-smittede mennesker ud af et livslangt medicinforløb.

Douglas Richman, en virolog ved University of California, San Diego, som har plejet

for hiv-smittede i årevis, har nu patienter, der har holdt virusset helt i skak med medicin i op til 17 år. De kommer til at overleve mig, siger Richman, der er 67 år. De kommer ikke til at dø af AIDS. Det er vidunderligt, men skal vi have titusindvis af millioner mennesker i livslang behandling?

Sådan behandling har stigende omkostninger, både monetære og medicinske. I rige lande løber årlige medicinudgifter op i tusindvis af dollars pr. hiv-smittet person. Meget billigere generiske udgaver af lægemidlerne er blevet givet til fire millioner patienter i fattige lande, men de rige regeringer, der betaler det meste af den regning, er nu pengesnøret og bekymrede for at opretholde velgørenheden. Og anslået fem en halv million flere mennesker har akut brug for behandling, men har ingen adgang.

Hvad mere er, kan det være medicinsk problematisk at leve med hiv i årtier. Selv lave niveauer af virussen kan efterlade patienter mere modtagelige for ældningssygdomme: hjerteanfald, maligne sygdomme, forstyrrelser i centralnervesystemet. Nogle af disse lidelser er bivirkninger af selve stofferne. Mennesker i behandling kan også have skadelige bølger af virus, når de lejlighedsvis stopper deres medicin eller udvikler resistens over for forbindelserne. Der er fem millioner nye infektioner om året og tre millioner dødsfald, siger Richman. Så vi kommer bare til at have flere og flere mennesker, der lever med hiv.

Cannons genterapi-eksperiment er et af et dusin lignende projekter i værkerne, der holder løftet om at stoppe patienternes afhængighed af antiretrovirale lægemidler. Det er en ambitiøs drøm. Men det er ikke længere så quixotisk, som det engang så ud, og hun nærmer sig sit eksperiment med realistiske forventninger og overbevisningen om, at andre forskeres fremskridt vil fungere i overensstemmelse med hendes egen. Jeg tænker i trin, siger Cannon. Vil den første person på vores behandling være hjemmeløbet? Nej. Men vi ser måske en fordel. Og hvis du har en ufuldkommen succes, er det stadig en succes. Især når målet er så storslået, at det dybt kan ændre millioner af individuelle liv – og forløbet af selve AIDS-epidemien.

Tabu

Talen om en kur begyndte kort efter, at epidemien dukkede op i 1981, men i 15 år var det bare snak. Selv de bedste HIV-behandlinger gjorde ikke meget for at hæmme virussen. Så, i 1996, rapporterede forskere et bemærkelsesværdigt gennembrud ved brug af nye kombinationer af antiretrovirale midler: de kunne undertrykke mængden af ​​virus i blodet under de niveauer, som standardtest kunne påvise, hvilket tillod immunsystemet at vende tilbage og mennesker, der var tæt på at dø, at genoptage normale, sunde liv . Små mængder af virussen kunne stadig påvises hos disse patienter ved at køre mere følsomme blodprøver og analysere gemmesteder som lymfeknuder eller tarmen, men den dramatiske succes med behandlingen fik fremtrædende AIDS-forskere til for første gang at tro, at ideen om at helbrede HIV var virkelig realistisk.

David Ho, leder af Aaron Diamond AIDS Research Center i New York City, blev en mediesensation, efter at han talte ved den internationale AIDS-konference, der blev afholdt i Vancouver, British Columbia, i juli 1996. Ho havde lavet matematiske beregninger, der viste, at hvis stoffer kunne undertrykke virus i denne grad, ville det højst tage omkring tre år at udrydde HIV fra en patient. Hans kliniske team havde en ideel befolkning til at teste teorien: otte patienter, der havde startet de kraftige lægemiddelcocktails kort efter at være blevet inficeret, hvilket formentlig forhindrede virussen i nogensinde at formere sig til astronomiske niveauer. Hvis alt gik godt i et par år mere, ville disse mennesker stoppe med at tage deres behandlinger, og efterforskerne håbede aldrig at se virussen vende tilbage.

Skyllet ud: HIV, der gemmer sig i hvilende immunceller, skal vækkes, før det kan udryddes. I det generelle skema for at opnå dette aktiveres HIV ved at åbne tæt oprullet viralt DNA, hvilket fører til produktion af virale partikler. Narkotika forhindrer de resulterende nye vira i at inficere raske celler, og hiv-virussen bliver til sidst skyllet ud af kroppen. I en variation, som Paula Cannon tester i mus, modificeres T-celler til at modstå HIV, hvilket nægter virussen nye mål, hvis hvilende inficerede celler bliver aktive.
Download en PDF af infografikken.

Så meget som overskrifterne fejrede Ho- Tid magasinet udnævnte ham til Årets mand i 1996 – mange kolleger var dybt skeptiske. På alle områder – bugspytkirtelkræft eller hjernekræft eller Alzheimers – er det okay at sige 'Jeg arbejder på en kur', siger Ho. For HIV/AIDS var det et tabu.

I maj 1997, da Ho og hans samarbejdspartnere offentliggjorde deres beregninger i Natur , understregede de, at overraskelser måske lurer rundt om hjørnet. Selvom der er gjort betydelige fremskridt i det seneste år i behandlingen af ​​HIV-1-infektion, ville det være forkert at tro, at vi er tæt på en kur mod AIDS, skrev de.

Men de seneste fremskridt inden for behandling og patogenese berettiger en nøje undersøgelse af muligheden for at udrydde HIV-1 fra en inficeret person.

Som det viste sig, lurede overraskelsen i samme nummer af Natur , som inkluderede en rapport fra Robert Silicianos gruppe ved Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore, der brugte et sofistikeret assay til at identificere et reservoir af celler, hvor HIV-infektion var latent. Ho's beregninger havde ikke inkluderet disse celler. Silicianos målinger ville dog ikke kun vise, at de var sporbare hos alle HIV-smittede mennesker, uanset virusniveauerne i deres blod, men at de i sagens natur var ekstremt langlivede.

HIV inficerer og ødelægger selektivt CD4'er, en type hvide blodlegemer kaldet en T-celle, der koordinerer immunangreb. Cellerne er så navngivet på grund af receptoren, CD4, på deres overflader - en af ​​to, som HIV har brug for for at starte infektionsprocessen. Når virussen med succes lægger sig fast på CD4-cellerne, losser den sit RNA, som omdannes til viralt DNA, der væver sig ind i de menneskelige kromosomer i cellens kerne. I de fleste tilfælde danner virussen millioner af afkom inden for en dag; de brister ud af den inficerede celle, enten dræber den direkte eller markerer den til ødelæggelse af immunsystemet. Men i nogle CD4-celler ligger det virale DNA integreret i kromosomerne i dvale.

Histoner, proteiner, der holder DNA i tætte spoler, modificeres af en proces kaldet acetylering, hvilket får det virale DNA til at spoleres ud. Transskriptionsfaktorer er derefter i stand til at binde, og virale proteiner dannes. De samles til nye kopier af HIV, som dukker op fra cellen.

Omstændighederne, der får dette til at ske, er noget tilfældige, siger Eric Verdin, en forsker i den molekylære biologi af HIV-latens, som er baseret på Gladstone Institute of Immunology and Virology ved University of California, San Francisco. Måske har HIV inficeret en CD4-celle, der er i en hvilefase af sin livscyklus, eller måske har det virale DNA infiltreret en mærkelig del af et kromosom, der forhindrer dets gener i at fungere. Latens er ikke en biologisk egenskab ved virussen, siger Verdin. HIV kunne være ligeglad med, om det bliver latent. Når den gør det, kan virussen dog effektivt skjule sig for immunsystemet - og fra antiretrovirale lægemidler. Problemet begynder, når en hvilende CD4-celle bliver aktiv efter infektion eller andre begivenheder på en eller anden måde aktiverer virussen. Så kan denne latente HIV lancere en ny runde af viral replikation.

I 1999 viste Siliciano, at en person på antiretrovirale midler, som ellers har uopdagelige virale niveauer i blodet, stadig vil huse omkring en million latent inficerede celler. Han beregner, at det ville tage mere end 50 års fuldstændig undertrykkende behandling at rydde disse reservoirer, da de latent inficerede celler langsomt døde, eller den sovende HIV kom ud af skjul af sig selv. Faktisk, da de patienter, som Ho's team undersøgte, stoppede med at tage deres stoffer, efter at deres infektion var blevet undertrykt i gennemsnitligt 3,2 år, kom virussen hurtigt tilbage i alle tilfælde. Hver anden forskergruppe, der prøvede dette eksperiment, havde de samme nedslående resultater. Ved årtusindskiftet var det klart, at helbredelse af en hiv-infektion ville kræve en ny angrebslinje. Siliciano siger: Det er nu godt accepteret, at dette latente reservoir vil være en barriere for udryddelse, og at det er ekstremt stabilt, og det aldrig vil forfalde væsentligt uden specifikke indgreb.

Nogle videnskabsmænd hævdede, at hiv vendte tilbage, fordi stofferne simpelthen ikke forhindrede al den aktive virus i at kopiere sig selv, selv hos mennesker, hvis infektion var uopdagelig på standardtests - som kan påvise virussen, hvis der kun er 50 kopier i en milliliter blod. De spekulerede i, at et lavt niveau af viral replikation var tilstrækkeligt til at genopfylde puljen af ​​latent inficerede celler hurtigere, end de kunne elimineres. Så i flere undersøgelser fik disse mennesker ekstra antiretrovirale midler, en strategi kaldet intensivering. Der sker absolut intet, siger Siliciano. Niveauet af virus rykker overhovedet ikke.

Ho og andre mener stadig, at de nuværende lægemidler muligvis vil være i stand til fuldt ud at undertrykke virussen. Men spørgsmålet er i høj grad blevet akademisk, fordi ingen intensiveringsindsats endnu har reduceret latent infektion væsentligt. Siliciano mener, at folk skal holde op med at forvente mere af anti-hiv-medicin. Han siger: Vi har nået den teoretiske grænse.

Magiske fingre

I foråret 2006 så Gero Hütter, en onkolog, der dengang arbejdede ved Charité Medical University i Berlin, en 40-årig patient, som havde været på anti-HIV-lægemidler i fire år. Virussen kunne ikke spores i hans blod, og hans immunsystem var rimeligt intakt. Men han havde en anden,

ikke-relateret problem: akut myeloid leukæmi, en blodkræft, der truede hans liv. Hütter, der nu arbejder på Heidelberg Institut for Transfusionsmedicin og Immunologi i Mannheim, satte manden i gentagne omgange kemoterapi, men efter syv måneder vendte leukæmien tilbage. Den næste mulighed var en stamcelletransplantation, som ville blive forudgået af et kursus af lægemidler til at dræbe hans immunceller - en farlig procedure kaldet ablation. Selvom transplantationen ville komme fra en immunologisk matchet donor, ville nogle af hans egne immunceller sandsynligvis forblive levedygtige, så afstødning forblev en risiko; lægerne ville forsøge at reducere det med endnu andre farlige stoffer. En tredjedel af dem i mandens tilstand overlever ikke proceduren.

Når en T-celle producerer nye kopier af HIV, bryder de frem, hvilket fører til cellens død. Antiretrovirale lægemidler eller bevidst forkrøblede cellulære receptorer (en teknik, der testes af Cannon) forhindrer de nye vira i at inficere raske celler.

Selvom Hütter ikke var hiv-specialist, kendte han til en mutation fundet hos omkring 1 procent af mennesker af europæisk afstamning, der gør deres CD4-celler meget resistente over for hiv. Mutationen lammer en anden receptor, CCR5, som virussen bruger sammen med CD4 til at etablere en infektion. Hvis lægerne kunne finde en stamcelledonor, som havde denne CCR5-mutation, fortalte Hütter sin patient, at transplantationen teoretisk kunne sætte hans krop i stand til at kontrollere eventuel resterende HIV uden antiretrovirale lægemidler. Jeg fortalte ham, at vi ikke ved, hvad der vil ske, men der kan være en chance for, at vi slipper af med hiv, husker Hütter. Han sagde: ‘Jeg er ligeglad med det her – jeg har ingen problemer med antiretrovirale midler.’ Han var bange for sin leukæmi.

Patienten ændrede mening, og i februar 2007 udførte Hütter og hans kolleger transplantationen med stamceller, der havde mutanten CCR5. Manden stoppede derefter sine antiretrovirale midler. Hans hiv-niveauer forblev uopdagelige, og lægerne holdt op med at finde tegn på latent inficerede celler efter omkring to måneder. Et år senere kom leukæmien igen; han modtog ablation med helkropsbestråling og derefter en anden stamcelletransplantation. Fra i dag forbliver han rask, og hans hiv-niveauer kan ikke spores af Hütter og hans team. Selv prøver sendt til Silicianos laboratorium og andre amerikanske faciliteter, der har de mest følsomme analyser, er blevet tomme. Siger Siliciano: Jeg tror, ​​han er helbredt.

Resultaterne er fristende, men hvad de betyder for de fleste inficerede mennesker er usikkert. Som Siliciano advarer om, kunne det være, at ødelæggelse af hans immunceller ville have helbredt manden, uanset hvad der erstattede dem. Og selvom en CCR5-mutation forhindrer de mest almindelige HIV-stammer, kan nogle bruge forskellige co-receptorer; hvis de lurer inde i Berlin-patienten i latent form, kan de en dag dukke op igen. Selv siger Hütter, at han gerne ser, at der går et par år mere uden virus, før han erklærer patienten hiv-fri. Men der er bred enighed om, at han i det mindste har været det funktionelt helbredt. Berlin-patienten lamslåede hele feltet, for folk havde ikke forventet, at det ville fungere så godt, siger Verdin. Det er åbenbart ikke replikerbart for hele HIV-befolkningen - omkostningerne, risikoen, er bare utrolige. Men hvad det virkelig viser er, at du kan få en funktionel kur uden andre bivirkninger.

Paula Cannon satser på, at immuncellerne med CCR5-mutationen helbredte Berlin-patienten. Hvis hun kunne bruge genterapi til at slå CCR5 ud i en persons egne stamceller, ville Cannon omgå de vanskelige problemer, der er involveret i at finde matchende donorer med mutationen og derefter bekæmpe immunafstødning efter en transplantation. Faktisk går hendes interesse for denne strategi før Berlin-transplantationen, men hun siger, at dens tilsyneladende succes har givet yderligere opmuntring. Jeg har altid troet, at CCR5 var et oplagt mål, og det hele med Berlin-patienten har alle på samme side, siger hun. Cannon mener, at denne sag var en del af årsagen til, at California Institute for Regenerative Medicine i oktober sidste år tildelte hendes teams forslag mere end 14,5 millioner dollars. jeg elsker

Berlin-patient, siger hun. Jeg vil gerne have ham med ud til middag.

I forsøget på at lamme CCR5 bygger Cannon på mange andres indsats. Sangamo Biosciences, et biotekselskab i Richmond, Californien, designede et enzym kaldet en zinkfinger-nuklease, der specifikt kan målrette CCR5-genet og forstyrre dets funktion. I samarbejde med Sangamo har Carl June, en genterapiforsker ved University of Pennsylvania, nu et menneskeligt studie i gang, hvor CD4-celler trækkes fra HIV-inficerede mennesker, inficeres med et adenovirus, der bærer zinkfingernukleasen, og derefter reinfunderes ind i patienterne. Men Cannons arbejde ville tage tingene et skridt videre. Ved at målrette CCR5-genet i stamcellerne, der giver anledning til CD4'erne, mener Cannon, som også arbejder med Sangamo, at hun i sidste ende har en bedre chance for at opnå en effektiv og holdbar kur.

For at teste ideen transplanterer Cannons laboratorium menneskelige stamceller i en gruppe mus, der tjener som kontroller. En anden gruppe mus modtager humane stamceller, der er blevet modificeret med zinkfingernukleasen. Forskerne inficerer derefter musene med HIV. Eksperimenter med adskillige grupper af mus viser, at virussen i starten klarer sig lige godt i alle dyrene, men efter et par uger falder virusniveauet i de behandlede mus.

Zinkfinger-nukleaserne med succes mangler CCR5-genet i kun omkring 5 procent af musens immunceller. Men HIV dræber selektivt de celler, hvis CCR5-receptorer er intakte. Således hævder Cannon, at andelen af ​​celler med en ødelagt CCR5-receptor vil stige over et par uger, indtil virussen ikke længere kan sprede sig: Selv hvis en latent inficeret celle begynder at udskille HIV, har den ingen steder at tage hen. Så de behandlede mus forbliver inficerede, men i så lave niveauer, at de ikke lider af nogen uheldige virkninger. 'Kuring' betyder ikke, at du skal fjerne virussen, siger Cannon. Du skal bare fjerne konsekvenserne af vira. Det er en herkulisk opgave at fjerne hver celle i kroppen, der har HIV i sig.

Herkulisk opgave

Nogle AIDS-forskere finder stadig den herkulske opgave værd at forfølge. For dem har de funktionelle kure, som Cannon og andre presser på for, fordele, men løser ikke i sidste ende problemet. En HIV-stamme, der ikke har brug for CCR5, kan trods alt gemme sig i kroppen. Eller måske vil en latent virus poppe ud og på en eller anden måde mutere på en sådan måde, at den heller ikke behøver CCR5. Historien er selvfølgelig ikke på siden af ​​dem, der ønsker at udslette virussen fuldstændigt. Det er utrolig opmuntrende at se, at flere mennesker ser på udryddelse mere omhyggeligt, siger David Margolis, en kliniker ved University of North Carolina i Chapel Hill, som har lavet nogle af de første lægemiddelundersøgelser i mennesker, der søger at rense reservoiret for latent HIV. Men det kommer til at tage meget hårdt arbejde af mange mennesker i lang tid for virkelig at gøre fremskridt. Hvem ved, hvor det næste rigtige fremskridt kommer fra?

Hvis de nuværende antiretrovirale midler faktisk fuldstændig stopper HIV i at kopiere sig selv, vil de resterende skridt mod udryddelse være at identificere placeringen af ​​de latente reservoirer og at skylle virussen ud af dem og ind i blodbanen, så stofferne kan gøre deres arbejde. Forskere ved, at et sted, hvor den latente virus gemmer sig, er i hvilende CD4-celler, men Siliciano har offentliggjort molekylære beviser for, at dette ikke kan være det eneste reservoir. En nylig rapport fra forskere ved University of Michigan tyder på, at inaktiv HIV kan gemme sig i knoglemarvsstamceller, og virussen kan også være i hjernen, tarmene og lymfeknuderne. Det er meget vanskeligere at tjekke for hiv i et af disse væv end at analysere en blodprøve, så det vil ikke være let at afgøre, hvor effektiv en terapi har været til at udslette det.

Uanset hvor latent hiv er, skal virussen vækkes, før medicin kan målrette den. I slutningen af ​​1990'erne gjorde David Ho og et par andre forskergrupper et råt forsøg på at gøre dette. De udforskede ideen om at tilskynde hvilende CD4-celler til at aktivere og begynde at lave kopier af sig selv; i processen ville de latente celler, der husede HIV, transskribere deres virale DNA og derefter dø. Ho's gruppe behandlede en patient med et monoklonalt antistof, der udløser aktivering. Han blev ret syg, og vi stoppede det bare, husker Ho. Det var for skræmmende. Et lignende forsøg dræbte næsten en anden patient. I det sidste årti er det bare blevet tænkt som en alt for høj risiko, siger Daria Hazuda, der laver HIV-medicin opdagelse hos Merck

Forskningslaboratorier.

Men sikrere metoder til at vække latent inficerede celler kunne nu være inden for rækkevidde. I de sidste 10 år er der kommet enorm ny indsigt i transkriptionelle kontrolmekanismer af HIV, siger Jonathan Karn, der studerer HIV-genekspression ved Case Western Reserve University i Cleveland. Det har indirekte bidraget til at forstå latens, og hvordan du dæmper virussen, og hvordan den bliver genaktiveret.

Hazuda samarbejder nu med Karn, Margolis, Richman og andre akademiske forskere for at søge nye lægemidler, der kan skylle latente reservoirer. Hun gennemsøger Mercks hylder for lovende eksperimentelle forbindelser samt lægemidler, der allerede er kommet på markedet for andre sygdomme. Og hun forventer, at flere virksomheder snart vil være med, blandt andet fordi testmetoderne på det seneste har gjort store fremskridt. Kraftfulde nye lægemiddelscreeningsassays er blevet introduceret, og nye abe- og musemodeller er tilgængelige. Nye teknikker inden for genomik og systembiologi kan også afsløre biomarkører, der gør det muligt for forskere at måle, om potentielle lægemidler har haft en indvirkning på transkriptionen af ​​den latente virus. Hvordan viser du, at du har gjort noget andet meningsfuldt end at tage folk fra stoffer og bede om, at virussen ikke kommer tilbage? spørger Hazuda. Det er ikke en særlig videnskabelig måde at gøre tingene på.

Selv Siliciano, der engang var skeptiker over for udryddelse, har nu sit laboratorium til at lede efter antilatensmedicin. Jeg har ændret mig, fordi jeg var virkelig imponeret over, hvor nemt det var at finde forbindelser, der ville vende latensen i reagensglasset, siger han.

Tester håb

Der er ingen kur mod polio, hepatitis B, mæslinger, skoldkopper, influenza og en lang række andre vira. Selvom immunsystemet og lægemidler i sidste ende kan besejre mange vira, er de notorisk svære at stoppe, før de forårsager skade - især en virus, der integrerer sig selv i kromosomer og kan ligge i dvale i årevis. Så det er ingen overraskelse, at en kur stadig lyder langt ude for mange eksperter. Fremskridt, hvis det sker, vil sandsynligvis bevæge sig i anfald og start, især i betragtning af den hyppige afbrydelse mellem, hvad der sker i laboratorieforsøg og hos mennesker. Men Berlin-transplantationens forbløffende succes tyder på, at det er muligt, og begrænsningerne af de bedste tilgængelige lægemidler viser, at det er nødvendigt.

Hvis Paula Cannon og samarbejdspartnere ved City of Hope National Medical Center i Duarte, CA, får grønt lys fra US Food and Drug Administration, planlægger de at begynde at teste deres genterapi i et lille antal HIV-smittede voksne, som f.eks. Berlin-patienten, har brug for ablation og en knoglemarvstransplantation for at behandle cancer - i dette tilfælde et B-celle lymfom. Forsøgspersonernes egne stamceller vil blive modificeret med zinkfinger-nukleaserne, der forstyrrer genet for CCR5-receptoren. Protokollen vil være yderst konservativ. Patienternes stamceller vil blive høstet fire gange, og som en forsikringspolice vil forskerne holde det første parti – de bedste – i reserve, urørt, hvis der skulle ske noget med de gensplejsede celler. Cannon planlægger også at sy zinkfingernukleasen ind i en adenovirus for at efterligne en teknik, der allerede har modtaget godkendelse i Carl Junes undersøgelser.

Cannon er overbevist om, at de menneskelige undersøgelser vil bevise fordelene ved ideen, selvom det kun er i beskeden målestok i starten. Vores lille brik i puslespillet er, at vi forsøger at få zinkfingernukleaser til at virke i stamceller og ikke gøre nogen skade, siger hun. Hvis hendes forskergruppe kan slå døren op, forudser hun, vil kolleger komme farende ind for at hjælpe med at finde mere effektive, sikrere og billigere måder at kurere hiv-smittede mennesker i alle aldre overalt. Der er intet som succes for at opmuntre fællesskabet, siger hun. Hvis vi kan producere en one-shot behandling, der grundlæggende betyder, at folk ikke behøver at tage antiretrovirale midler, vil det sprede sig som en steppebrand.

Jon Cohen, en korrespondent med Videnskab , har skrevet for New Yorker, det Atlantic Monthly, og det New York Times Magazine . Han er forfatter til Shots in the Dark: The Wayward Search for an AIDS Vaccine . Hans seneste bog, Næsten chimpanse , udkommer i september.

skjule