Kan Pfizer levere?

Gider ikke nævne den genomiske revolution i disse dage i hallerne på Pfizers vidtstrakte forsknings- og udviklingsanlæg i Groton, CT. Ja, vil virksomhedens videnskabsmænd erkende, de nyeste teknikker inden for genomik og proteomik er interessante og lejlighedsvis nyttige; Forvent bare ikke, at de revolutionerer opdagelsen af ​​lægemidler på et tidspunkt. Og som Pfizers R&D-chefer er lige så forhastede med at påpege, er de nye teknologier dyre - meget dyre.

Pfizers forskeres utålmodighed med hypen omkring genomics er ikke overraskende. Efter et årti med løfter og millioner af dollars i investeringer i kraftfulde nye genomiske værktøjer, er medicinalvirksomheder fast i deres mest langvarige og smertefulde tørre periode i årevis. På trods af skyhøje R&D-udgifter, som nåede op på 32 milliarder dollars i 2002, er den amerikanske industris produktion af nye lægemidler steget nedad siden 1996. I 2002 godkendte US Food and Drug Administration kun 17 nye molekylære enheder - agenturets jargon for lægemidler baseret på en ny aktiv ingrediens - det laveste antal siden 1983, hvor amerikanske lægemiddelfirmaer kun brugte omkring 3 milliarder dollars på forskning og udvikling. (Til slutningen af ​​oktober 2003 havde FDA godkendt 18 nye molekylære enheder.) Der er et forskningsproduktivitetsproblem, ingen tvivl om det, og det bliver værre, siger biolog Anthony Sinskey, meddirektør for MITs program for lægemiddelindustrien.

Denne historie var en del af vores februar 2004-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Toksicitet software

Pfizers R&D-hovedkvarter i New London, CT, ligger på den anden side af Themsen fra dets Groton-forskningsanlæg med udsigt over en stor flodmunding, der løber ud i Long Island Sound. Men den idylliske scene med sejlbåde uden for hans kontorvindue gør ikke meget for at mildne intensiteten af ​​Stephen Williams, Pfizers administrerende direktør for klinisk teknologi. Williams' job er trods alt at bekymre sig om fiaskoer - især meget dyre.

Selvom fiasko er en kendsgerning for lægemiddelproducenter, er timingen af ​​sådanne fejl nøglen. Hvis en forbindelse viser sig ineffektiv eller muligvis giftig, mens den stadig er i laboratoriet, er det ikke noget problem. Men hvis en forbindelse overlever tidlige laboratorietests for kun at mislykkes år senere under storstilede og dyre menneskelige tests, kan det forårsage tab på titusindvis af millioner eller endda hundredvis af millioner dollars, for ikke at nævne den spildte tid, der kunne have været brugt på at udvikle andre lægemidler. Mindre end 20 procent af forbindelserne, der begynder med humane kliniske tests, overlever til slutningen, og, siger Williams, er overlevelsesraterne for virkelig nye lægemidler værre. De forfærdeligt dyre fiaskoer, tilføjer han, er dem, der opstår i fase III-forsøg, det sidste sæt af humane kliniske test, der ofte involverer tusindvis af patienter i undersøgelser, der kan vare i årevis.

Et lovende middel til at undgå disse fejl er mere præcise tests, der på et tidligt tidspunkt opdager subtile biologiske ændringer, der foregår hos en patient, som afspejler, om et lægemiddel lykkes, fejler eller måske viser sig giftigt. Sådanne biomarkører kan hjælpe forskere med at bevise, at et lægemiddel virker. Men de kan også tjene som en billig, nem og mere effektiv måde at luge ud af lægemiddelkandidater. Bare ved at identificere fejlene tidligt og billigt, får du [produktivitet]-problemet til at forsvinde, fastholder Williams.

Den tidlige påvisning af levertoksicitet er en presserende udfordring. Ifølge Williams har Pfizer spildt omkring 2 milliarder dollars i løbet af det sidste årti på lægemidler, der fejlede i avanceret human test - eller i nogle få tilfælde blev tvunget ud af markedet - på grund af levertoksicitetsproblemer. Overvej det antibiotiske lægemiddel Trovan, en behandling for alvorlige infektioner. Pfizer lancerede medicinen i begyndelsen af ​​1998 med stor fanfare og på baggrund af forudsigelser om, at det ville blive virksomhedens næste blockbuster. Senere samme år kom nyheden, som alle lægemiddelproducenter frygter: medicinen forårsagede tilsyneladende potentielt dødelig leverskade hos nogle patienter. I 1999 begrænsede FDA i høj grad brugen af ​​den engang lovende medicin.

En potentiel metode til at undgå en gentagelse af dette mareridt er at bruge avanceret software til at spotte ellers usynlige biomarkører. Pfizer-matematikere har udviklet algoritmer til at analysere subtile tegn på levertoksicitet, som man savner i konventionelle analyser af blodprøver udført under kliniske forsøg. Normalt vil anmeldelser af sådanne tests kun markere højt forhøjede niveauer af en bestemt faktor. Mindre ændringer ignoreres, så længe de falder inden for det normale område. Men de nye algoritmer leder efter visse mønstre inden for disse mindre ændringer. Foreløbige test på et lille antal mislykkede lægemidler viste, at sådanne mønstre faktisk eksisterede, siger Williams. For at validere resultaterne planlægger forskerne nu at gå tilbage over virksomhedens store database med blodprøver, som dækker mange års kliniske forsøg og millioner af patienter, for at se, om de yderligere kan udpege mønstre, der er korreleret med toksicitet.

Dette projekt vil være komplekst og dyrt, men hvis Pfizer kunne spare en væsentlig brøkdel af de 2 milliarder dollars, som det brugte på leverskadelige lægemidler, ville det groft repræsentere de årlige indtægter af et nyt blockbuster-produkt. Og for patienterne kan det betyde, at man undgår en anden Trovans lidelser.

Bedre biomarkører kan også hjælpe med at finde lægemidler til kroniske, progressive sygdomme som Parkinsons, hvor symptomer kan tage år at udvikle sig, og til humørsygdomme som depression, hvis symptomer er svære at kvantificere. Fordi det er svært at måle effektiviteten af ​​lægemidler til disse sygdomme, er lægemiddelproducenter ofte tilbageholdende med selv at forsøge at udvikle dem. Hvis du ikke har en god måde at måle [fremskridtet] af en sygdom, er det næsten umuligt at udvikle et lægemiddel til det, siger Williams.

En ukonventionel, men enkel biomarkør, der kunne hjælpe, er lyden af ​​en patients stemme. Pfizer-forskere forsøger at udnytte de seneste videnskabelige resultater om, at målbare ændringer i en persons stemme kan forudsige hans eller hendes søvnighed; de håber at udvide denne opdagelse til at korrelere ændringer i stemmen til humørsvingninger hos patienter med depression eller til hjerneskade forårsaget af neurodegenerative sygdomme. Pfizers foreløbige undersøgelser viser, at en patients humør faktisk kan måles ved ændringer i hans eller hendes stemme. Ligeledes har virksomheden opmuntrende resultater, der tyder på, at forskere kan måle stemmeændringer hos Parkinsons patienter. Det er ret tydeligt, at der er ændringer, siger Williams. Du kan høre dem. Men vi viste, at vi kunne måle ændringer, før de blev hørbare.

Tilgængeligheden af ​​sådanne billige metoder til at måle, om en forbindelse har nogen virkning på en sygdom, kan være en velsignelse for forskere, der tester lægemidler til sådanne progressive tilstande som Parkinsons og Alzheimers. I stedet for at vente, f.eks. fem til 10 år, mens symptomerne vokser eller aftager, kunne forskere hurtigt og nemt afgøre, om et lægemiddel virker. Ikke alene ville det give dem mulighed for at teste et større antal forskellige forbindelser, det ville, siger Williams, tilskynde til langt mere forskning i sygdomme, der længe har været handicappet af vanskeligheder med at måle dem.

Automatisering af Eureka

Den mest oplagte måde at forbedre chancerne for, at en forbindelse overlever lægemiddeludviklingsprocessen, er at starte med det rigtige molekyle i første omgang. Traditionelt har det betydet en blanding af god gammeldags intuition, en stor viden om forskellige forbindelser og masser af kemisk opfindsomhed.

Tag Pfizers milliard-dollar gigtmiddel Celebrex. I begyndelsen af ​​1990'erne var John Talley medicinsk kemiker ved G. D. Searle, lægemiddelenheden i Monsanto, da universitetsforskere opdagede det gen, der gør, at et enzym menes at være involveret i at forårsage betændelse. (Pharmacia fusionerede med Monsanto i 2000; til gengæld købte Pfizer Pharmacia tidligt sidste år.) Enzymet blev kaldt cox-2, og opdagelsen antændte et industriomspændende kapløb om at producere et gigtlægemiddel, der ville hæmme det. Det er på dette tidspunkt, når man reciterer historien, at Talley bliver animeret; det er, når kemien for alvor begynder.

På en videnskabelig konference hørte en Searle-kollega fra Talley om en forbindelse, som DuPont-forskere havde syntetiseret, som så ud til at have anti-inflammatoriske egenskaber. Af forskellige årsager var det tydeligvis ikke den rigtige forbindelse at lave til et anti-gigt-lægemiddel, men Talley indså, at det kunne være et udgangspunkt, der giver kritiske spor til kemien af ​​et lægemiddel, der kunne tjene som en cox-2-hæmmer. Talley og hans kolleger begyndte kemisk at rive DuPont-molekylet fra hinanden for at finde ud af, hvad der gav det dets biologiske aktivitet. Bevæbnet med den indsigt begyndte Searle-kemikerne systematisk at designe et nyt molekyle, der både ville være effektivt til at blokere cox-2 og have de egenskaber, der kræves af ethvert lægemiddel, såsom mangel på toksicitet. Efter mere end halvandet år med testning, redesign og justering af mere end 2.500 forbindelser, producerede Talley og hans kolleger endelig et passende molekyle. Eureka-øjeblikket kommer, når du har lavet forbindelsen, siger Talley, som nu er vicepræsident for lægemiddelopdagelse hos Microbia, en Cambridge, MA-baseret biotekstartup. Hvis du ikke kan lave den rigtige forbindelse, siger han, er den biologiske viden bare en fed idé.

Talleys tro på kemi som omdrejningspunktet for opdagelse af lægemidler er bredt delt af Pfizers forskere og R&D-ledere. Genomics og andre biologiske værktøjer kan give nye sygdomsmål, men det hårde og dyre arbejde er stadig at finde frem til den rigtige forbindelse. Genomics er ikke industriens redningsmand. Renæssancen er i kemi, siger Rod MacKenzie, Pfizers vicepræsident for opdagelsesforskning i Ann Arbor, MI.

Pfizer betragter sit enorme bibliotek af forbindelser, der er anbragt i et stort vinduesløst rum på dets Groton forskningslaboratorier, det sixtinske kapel fra den renæssance. Som ethvert bibliotek fortæller dette om en kollektiv historie med adskillige fiaskoer, et par spektakulære succeser og oftest længe glemte bestræbelser, der aldrig gjorde meget indtryk på nogen måde. I dette bibliotek er historierne dog fortalt i små hætteglas, hver pænt mærket med en stregkode, der beskriver egenskaberne af stoffet indeni, og hvordan det blev fremstillet. Pfizers kemikere over hele verden kan anmode om et kemikalie, og en robotbibliotekar løber ned ad gangen, henter hætteglasset og anbringer det pænt på en bakke, hvor det venter på at blive afsendt.

Pfizer bruger 500 millioner dollars over de næste fem år på at opgradere og udvide denne samling af millioner af lægemiddellignende kemikalier. Biblioteket vil ikke kun give Pfizers kemikere ideer og lektioner om, hvad der virker og hvad der ikke gør, men det vil give frøkornet til et højautomatiseret, ultrahurtigt nyt system til at opdage stoffer. I det væsentlige vil systemet udføre mange af de samme opgaver - kemisk design, test og raffinering af et molekyle - som Talley og hans kolleger håndterede i opfindelsen af ​​Celebrex. Men i stedet for at stole på instinkt og intuition, vil lægemiddelopdagelsesmaskinerne stole på automatisering og brutal computerkraft til hurtigt at udføre og fortolke et stort antal eksperimenter.

Mens automatisering er blevet rutine i farmaceutiske laboratorier, siger MacKenzie, at højkapacitetsinstrumenter har været begrænset i de typer kemiske reaktioner, de kan udføre. Det, siger han, har ændret sig for nylig, og automatiserede maskiner kan nu producere mange flere af de typer forbindelser, som interesserer lægemiddeludviklere. Smid forbedringer ind i den hurtige screening af forbindelser for biologisk aktivitet og toksicitet, såvel som forbedrede beregningsmæssige designværktøjer, og et automatiseret system kan snart overtage meget af lægemiddelopdagelsesprocessen, siger MacKenzie.

Her kan du se, hvordan det kan fungere. Et molekyle plukkes ud af virksomhedens bibliotek. Det automatiserede system screener det mod flere sygdomsmål og tester det for ting som toksicitet. Resultaterne føres tilbage til en beregningsmæssig design- og synteseproces, som justerer strukturen af ​​molekylet. Cyklussen gentages og optimerer løbende forbindelserne baseret på resultaterne af screeningen og testningen. Stykker af sådan et system er allerede på plads, siger MacKenzie, og i år vil Pfizer-forskere begynde at koble dem sammen til en lukket sløjfe-teknologi. Det er den gamle traditionelle proces til at opdage lægemidler, men den er i stand til at bevæge sig utrolig hurtigt i en parallel verden, siger MacKenzie. Det er nu klar til at ændre paradigmet for lægemiddelopdagelse.

Genomisk guld

Ingen er sikker på, hvad der præcist ligger bag lægemiddelindustriens produktivitetsnedgang, og få er klar til at spå om, hvornår det vil ende. Men Kenneth Kaitin, direktør for Tufts University's Center for Study of Drug Development, peger på flere sandsynlige årsager, herunder ledelsesdistraktioner forårsaget af et udslæt af industrifusioner og opkøb og en stramning af FDA-lovgivningskravene, der har gjort det sværere at få et lægemiddel på markedet. Der er også en mistanke, siger Kaitin, om, at lægemiddelindustrien brugte for meget for tidligt på nye bioteknologier som genomik og proteomik. Det førte til øgede omkostninger uden en stigning i produktiviteten, hævder Kaitin. Alligevel, tilføjer han, er der ingen vej tilbage. Teknologien forsvinder ikke. Du skal finde måder at udnytte det effektivt på.

Det virker faktisk sikkert, at enhver genopfyldning af industriens R&D-pipeline vil være knyttet til lægemiddelvirksomheders lære om bedre at drage fordel af disse nye biologiske teknologier, som har givet forskere et hidtil uset vindue til sygdomsmekanismer og hvordan kroppen fungerer. Men som Pfizer og andre har lært i løbet af de sidste par år, er det en hård udfordring at omdanne denne rigdom af information til egentlige piller. Og fremtidig succes vil sandsynligvis afhænge, ​​i det mindste delvist, af, hvor godt virksomheder er i stand til at bruge nye værktøjer som biomarkører og automatiserede lægemiddelopdagelsessystemer til at give mening i de stadig mere komplekse biologiske data. Udfordringen, som Williams udtrykker det, er at finde effektive måder at sortere guldet fra føringen.

Selvom det er en branchedækkende udfordring at øge produktiviteten af ​​lægemiddelopdagelse, er det svært at overvurdere vigtigheden af ​​Pfizer for at få det rigtige. Til rådighed for denne gigantiske organisation er et årligt F&U-budget på 7 milliarder dollars og en eksploderende cache af ny viden om menneskelig genetik og biologi. Pfizers forsøg på at omdanne disse ressourcer til en effektiv strøm af ny og innovativ medicin i løbet af de næste par år er et eksperiment, der er værd at se. Ingen kan være sikker på prognosen. Men resultaterne vil helt sikkert påvirke sundheden for os alle.

skjule