Kan RNA tænde gener?

I denne uge er mere end 700 videnskabsmænd strømmet til skisportsstedet Keystone, Colorado, i fem dage. Men det er ikke sneen, der har bragt dem sammen. Det er snarere noget, de finder meget mere spændende: RNA – en lille fætter af DNA, der kan være nøglen til at udvikle genetiske terapier for en lang række sygdomme, herunder kræft, neurologiske sygdomme og luftvejssygdomme og HIV.

Professor i farmakologi David Corey, kandidatstuderende Rosalyn Ram og adjunkt i farmakologi Bethany Janowski har aktiveret visse gener i dyrkede celler ved hjælp af RNA-strenge. RNA'et forstyrrer blandingen af ​​proteiner, der omgiver kromosomalt DNA - proteiner, der kontrollerer, om gener er tændt eller slukket. Den nye teknik kan føre til terapeutiske midler til tilstande, hvor det ville hjælpe med at afhjælpe sygdommen, hvis et gen vågnede op.

For næsten otte år siden opdagede forskerne Craig Mello fra University of Massachusetts Medical School og Andrew Fire fra Stanford Universitys School of Medicine, at RNA spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​genekspression: evnen til at slukke for gener. De vandt en Nobelpris for deres arbejde i 2006 med at identificere mekanismen for en proces kaldet RNA-interferens eller RNAi. De fandt ud af, at RNA blokerer et gen i at levere dets budskab til proteiner, hvilket i det væsentlige lukker det gen ned. Siden da har forskere rundt om i verden løbet med ideen og fundet måder, hvorpå RNAi kan slukke for en række gener – især dem, der forårsager sygdom. Det er RNAs rolle i at slukke for gener, der dominerer samtalerne på denne uges konference, med titlen RNAi for Target Validation and as a Therapeutic.

Der er dog ikke meget kendt om RNA's rolle, hvis nogen, i at vende gener på . Det er et fænomen, som forskere Bethany Janowski og David Corey faldt over for et par år siden, næsten ved et tilfælde. Deres undersøgelse, offentliggjort i Natur Kemisk biologi , giver bevis for RNA's genetiske på switch, og de har præsenteret deres resultater på denne uges konference.

I 2005 studerede Janowski og Corey, begge ved University of Texas Southwestern Medical Center, virkningerne af RNA ved at slukke for visse gener relateret til brystkræft. Specifikt fandt de ud af, at injektion af RNA-strenge i kulturer af humane brystkræftceller med høje niveauer af progesteronreceptorer hæmmede det gen, der kontrollerede for denne receptor. (Det har vist sig, at varierende niveauer af hormonet progesteron påvirker væksten af ​​kræftceller.) Som et resultat observerede holdet et reduceret niveau af progesteronproduktion.

Efter et nærmere kig fandt Janowski og Corey også ud af, at et lille antal RNA-strenge havde den modsatte effekt, hvilket forårsagede en lille stigning i genaktivering - en effekt, de ikke forventede. Ved at undersøge yderligere, isolerede de de aktiverende RNA-strenge og injicerede dem derefter i en kultur af kræftceller med lave niveauer af progesteronreceptorer. Resultatet: RNA øgede faktisk genekspression for disse receptorer, hvilket stimulerede genet til at producere mere progesteron.

Det går virkelig imod dogmet derude, siger Janowski, adjunkt i farmakologi og hovedforfatter af undersøgelsen. Ideen om, at RNA kan være en vigtig regulator, er noget, som folk skal vænne sig til. Men på et biologisk plan giver det fuldkommen mening. Hvis RNA kan dæmpe, burde det være i stand til at tænde.

Evnen til at tænde og slukke for gener kan have store konsekvenser for behandlingen af ​​sygdomme. For eksempel kan udviklingen af ​​kræft delvist skyldes mutationer i gener, der styrer cellevækst. Kroppen indeholder gener, der er naturlige tumorundertrykkere. Mutationer, der dæmper disse gener, kan resultere i ukontrolleret kræftvækst. Janowski og Corey mener, at det at finde en måde at slå disse gener på igen kan dæmme op for væksten af ​​tumorceller.

De siger dog, at det ikke er klart præcist, hvordan RNA's genetiske omskifter virker. I deres eksperimenter injicerede forskerne RNA direkte i kræftceller, hvor det interagerede med specifikke gener for at tænde dem. Janowski siger, at dette kan være en mere direkte metode sammenlignet med konventionelle RNAi-teknikker, hvor videnskabsmænd injicerer RNA-strenge uden for en celle for at blokere messenger-RNA - et mellemliggende molekyle, der leverer genetisk information ud af en celle til omgivende proteiner, der udfører et gens instruktioner.

Det er nemmere at slå noget fra ved at fungere som en vejspærring, så transskriptionsmaskineriet ikke kan komme forbi det, siger Janowski. Men at aktivere det er sværere at gøre.

Gordon Carmichael , professor i genetik og udviklingsbiologi ved University of Connecticut Health Center, studerer RNA's rolle i at regulere sygdom. Selvom Carmichael ikke deltog i konferencen, er han bekendt med holdets arbejde og siger, at forskningen er interessant, selvom den er gådefuld. Spørgsmålet opstår om de observerede effekter er generelle og i givet fald hvor generelle? han siger. Der ser ud til at være få gener, der kan reguleres på denne måde.

I fremtidige undersøgelser planlægger Janowski og Corey at udforske den nøjagtige mekanisme for RNAs genetiske aktiveringspotentiale. De vil også udforske RNA's effekt ved at tænde en række gener, herunder tumorsuppressorgener, og de håber til sidst at eksperimentere på dyremodeller. Janowski erkender dog, at holdets arbejde og dets konklusioner er foreløbige.

Philip Sharp , MIT-professor og nobelprisvindende kræftforsker, rådgiver en vent-og-se-tilgang. Taler fra RNAi konference i Colorado siger Sharp, at det kan vare et stykke tid, før RNA's genetiske tænd-kontakt er lige så videnskabeligt bekræftet som dens off-kontakt. Der skal en masse ekstra arbejde til, før man kan vurdere vigtigheden af ​​dette fund, siger han.

Teamet fra University of Texas er i mellemtiden optimistiske. Alt nyt vil være en prøvelse af tiden, siger Janowski. Folk er ret åbne over for nye ideer, men fordi dette har været så forankret, vil det tage folk et stykke tid at få styr på dette.

skjule