Kirurger smadrer rekorder med organtransplantationer fra gris til primat

Med økonomisk støtte fra en bioteknologisk leder, hvis datter muligvis har brug for en lungetransplantation, har amerikanske forskere knust rekorder inden for xenotransplantation eller organtransplantationer mellem arter.

Forskerne siger, at de har holdt et grisehjerte i live i en bavian i 945 dage og rapporterede også længste nyrebytte nogensinde mellem disse arter, der varer 136 dage. Eksperimenterne brugte organer fra grise humaniseret med tilføjelse af så mange som fem menneskelige gener, en strategi designet til at stoppe organafstødning.

De GM-grise bliver produceret i Blacksburg, Virginia, af Revivicor, en afdeling af bioteknologivirksomheden United Therapeutics. Det selskabs grundlægger og med-CEO, Martine Rothblatt, er en kendt fremtidsforsker, der for fire år siden begyndte at bruge millioner på at forsyne forskere med svineorganer og hurtigt er blevet den største kommercielle støtte til xenotransplantationsforskning.

Rothblatt siger, at hendes mål er at skabe et ubegrænset udbud af transplanterbare organer og at udføre den første vellykkede lungetransplantation fra gris til menneske inden for et par år. En af hendes døtre har en normalt fatal lungesygdom kaldet pulmonal arteriel hypertension. Ud over GM-grise udfører hendes virksomhed forskning i vævsmanipulerede lunger og kryokonservering af organer. Vi forvandler xenotransplantation fra, hvad der lignede en slags Apollo-problem til blot en ingeniøropgave, siger hun.

Mere: Den næste store GMO-debat

Nogle forskere er enige med Rothblatt i, at de seneste resultater betyder, at gris-til-menneske-transplantationer er plausible. Jeg tror, ​​det er muligt; det bør overvejes, siger Leo Bühler, en schweizisk transplantationskirurg i Genève. Han sagde, at han ville transplantere et gensplejset griseorgan ind i en patient i dag, hvis patientens situation var desperat nok.

Og der er desperate sager. Faktisk dør tusindvis af mennesker hvert år, mens de venter på transplantationslister. Donerede menneskelige organer er få, og mange, der bliver tilgængelige, ender ikke med at hjælpe nogen. Det skyldes, at et hjerte eller en nyre kun varer et spørgsmål om timer pakket i is, så organer ikke kan nå andre end de nærmeste patienter.

Vi ønsker at få orgler til at komme ud af samlebåndet, et dusin om dagen, siger Rothblatt. I 2011 betalte hendes firma omkring 8 millioner dollars for at overtage Revivicor, og hun har skitseret planer for et anlæg, der kan opdrætte 1.000 grise om året, komplet med et kirurgisk teater og en helikopterplads, så organer kan piskes, hvor de er nødvendige.

Problemet med xenotransplantation er, at dyreorganer udløser et voldsomt immunrespons. Selv kraftige lægemidler til at blokere immunangrebet kan ikke helt stoppe det. I en berømt sag fra 1984 modtog en nyfødt i Californien kendt som Baby Fae et bavianhjerte. Men det varede kun tre uger, før det fejlede. Den menneskelige krop reagerer endnu stærkere på grisevæv, da grise er genetisk fjernere. Alle menneskelige test af griseorganer er afsluttet hurtigt og dårligt. En kvinde fra Los Angeles, der fik en svinelever i 1992, døde inden for 34 timer. Sidst en læge transplanterede et grisehjerte ind i en person, i Indien i 1996, blev han anholdt for mord.

Forskere fortsætter med at arbejde med grise, fordi de er klar til rådighed, og unge grises organer har omtrent den rigtige størrelse. For at overvinde afvisningsproblemet begyndte forskere at forsøge at genmodificere dyrene. Et stort skridt kom i 2003, da David Ayares, en medstifter af Revivicor, skabte grise, hvis organer manglede et sukkermolekyle, der normalt beklæder deres blodkar. Det molekyle var den største synder bag det, der kaldes hyperakut afstødning, som næsten øjeblikkeligt havde ødelagt transplanterede griseorganer.

Det hjalp at fjerne sukkermolekylet. Men det var ikke nok. Forsøg på aber viste, at andre former for organafstødning stadig beskadigede grisevævet, om end langsommere. For at bekæmpe disse effekter har Ayares' team lavet grise med flere og flere menneskelige gener. For eksempel producerer et gen, der er blevet tilføjet, den menneskelige version af trombomodulin, et molekyle, der forhindrer koagulering i blodkar. Selvom grise har deres egen version af trombomodulin, har det den forkerte form og fungerer ikke korrekt med menneskeblod.

Vi tilføjer de menneskelige gener til grisen, så du har organet, der undertrykker immunresponset, i stedet for at skulle give en kæmpe dosis af immunundertrykkende midler, siger Ayares. Til næste år vil nogle af grisene have hele otte tilføjede menneskelige gener. Disse genetiske ændringer gør deres organer mere kompatible med en menneskelig krop, men dyrene ser stadig ud og opfører sig som normale grise.

Det er ikke let at genmanipulere grisene. Det er udfordrende at indsætte menneskelige gener og svært at få dem til at fungere korrekt. Man forsøger at putte alle sine gener i én pakke, så de kommer til ét sted i genomet, siger Bruno Reichart, professor ved universitetet i München, som leder et tysk konsortium, der udvikler transgene grise. Det er meget besværligt. At skabe en god gris er virkelig som at vinde i lotto.

I USA har førende transplantationskirurger mødtes med Revivicor hvert par måneder for at planlægge, hvilke gener de gerne vil se tilføjet næste gang. Siden sidste år er noget af genteknologien blevet udført i samarbejde med Synthetic Genomics, en californisk virksomhed startet af DNA-sekventeringsentreprenøren J. Craig Venter. Rothblatt investeret 50 mio i Venters virksomhed i 2014, og man er begyndt at designe og bygge genetiske add-ons og indsætte dem i svineceller. Det overlades til Revivicor at producere smågrise fra disse konstruerede celler ved hjælp af kloning.

Nogle personer, der er involveret i projektet, er mere forsigtige end Rothblatt med hensyn til, hvor hurtigt det kan lykkes. Hver gang du afhjælper et afvisningsproblem, kommer et andet bagud. Man skræller et lag tilbage, og der er et andet lag nedenunder, siger Sean Stevens, der driver det syntetiske biologiprogram for pattedyr for Synthetic Genomics. Ingen er så naive at tænke: 'Åh, vi kender alle generne – lad os sætte dem ind, og vi er færdige.' Det er en iterativ proces, og ingen, jeg kender, kan sige, om vi vil lave to eller fem, eller 100 gentagelser.

Alligevel krediterer kirurger de genetisk forbedrede grise med nogle nylige succeser. Muhammad Mohiuddin, en transplantationskirurg og forsker ved National Heart, Lung, and Blood Institute i Bethesda, Maryland, siger, at et hjerte fra en af ​​Revivicors grise holdt to et halvt år inde i en bavian. Denne milepæl, nået i sidste måned, overgik en tidligere rekord på 179 dage, opnået af Massachusetts General Hospital. Også denne sommer sagde transplantationseksperter ved University of Pittsburgh, at de havde holdt en bavian i live med en af ​​Revivicors svinenyrer i mere end fire måneder. Det satte rekord for den længste livsopretholdende xenotransplantation mellem en gris og en primat.

Hjertetransplantationerne var ikke livsopretholdende, men heterotopiske - grisehjertet var knyttet til bavianens kredsløb og var i stand til at slå, men det behøvede ikke at gøre arbejdet med at pumpe blod, da bavianens eget hjerte forblev på plads. Mohiuddin siger, at grisehjertet først gav ud, da han besluttede at stoppe med at give bavianen de nye immun-blokerende stoffer, han havde brugt. Vi tror, ​​det kunne have varet for evigt, siger han. Jeg vil sige, at 60 procent af forbedringen skyldtes organet og 40 procent på grund af bedre stoffer.

Reichart kalder overlevelsen af ​​disse grisehjerter et stort gennembrud. Han siger: Det giver os alle håb, at hjerte-xenotransplantation virker. Disse hjerter forblev normale - det er fantastisk. Han mener dog ikke, at nogen bør forudsige, hvornår en transplantation til mennesker kan forekomme. Det skyldes, at kirurger stadig skal erstatte en bavians hjerte med et fra disse grise og vise, at det holder dyret i live. Det ville ikke være seriøst at give en tidslinje til brug for mennesker, siger han.

Mohiuddin siger, at han snart vil begynde at forsøge helt at erstatte bavianhjerter. De organer, han brugte før, havde tre genetiske ændringer, men de næste vil have syv. Hvis de overlever, så kan vi overveje kliniske forsøg, siger han. De første menneskelige modtagere forventes at være særlige tilfælde, som en person, der har brug for et organ som en bro, indtil en menneskelig donor bliver tilgængelig.

Lungetransplantationer vil være sværere, da lungerne er gennemsyret af blodkar og stærkt udsat for immunsystemet. Indtil videre varer transplantationer kun et spørgsmål om dage, siger Rothblatt. Hun har finansieret forskning ved University of Maryland, hvor svinelunger bliver perfunderet med menneskeblod i laboratoriet som en måde at måle immunresponset på. Hun vil have genetisk modificerede lunger af personlige årsager, på grund af personlig sorg, siger Reichart. Jeg synes, det er en fantastisk ting, men lungerne er meget svære.

Transplantationskirurger siger, at en af ​​de største forhindringer, de står over for, er de enorme omkostninger ved at udføre xenotransplantationseksperimenter. En enkelt transplantationsoperation koster $100.000 og involverer otte personer. Så er der omkostningerne ved at holde primater, bureaukrati af dyreforskrifter og begrænsede offentlige tilskud. Det er der, Rothblatts personlige interesse og hendes formue har gjort en forskel, siger de. Det er hende, der har forynget feltet, siger Mohiuddin. Hun har pengene og en personlig tilknytning. Hun vil gerne have det gjort hurtigt.

skjule