211service.com
Kræftlægemiddel nulstiller ind på en genetisk fejl
På et tidspunkt i Karen Pihls liv lavede en af hendes lungeceller et potentielt fatalt fejltrin. Da cellen duplikerede sit DNA som forberedelse til at dele sig, blev en del af genet for et protein fejlagtigt knyttet til en del af genet for et andet. Den genetiske funktionsfejl gav cellen evnen til at vokse ude af kontrol, hvilket i sidste ende skabte lungekræft.
Krympende kræft: Et eksperimentelt lægemiddel, der retter sig mod en bestemt genetisk mutation, krympede én patients tumor, som vist i denne CT-scanning af lungerne før (øverst) og efter (nederst) behandling. (Denne patient havde tidligere fået fjernet en del af den nederste venstre lunge.)
I dag er Pihl en del af et klinisk forsøg, der offentliggøres i New England Journal of Medicine , af et eksperimentelt lungekræftlægemiddel, der specifikt blokerer for virkningerne af den mutation. Ifølge resultaterne krympede stoffet, kaldet crizotinib og udviklet af Pfizer, tumorer hos halvdelen af patienter, hvis kræftformer havde en lignende genetisk fejl. Lægemidlet undertrykte tumorvækst i en anden tredjedel.
Mens der stadig er behov for større undersøgelser, før lægemidlet kan godkendes af den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration, håber forskerne, at det vil give et mere effektivt og mindre giftigt alternativ for de omkring 2 til 7 procent af patienter med ikke-småcellet lungekræft, der bære denne mutation. Traditionelle kemoterapier kan påvirke både raske og kræftceller, hvilket fører til alvorlige bivirkninger. Men målrettede lægemidler som denne virker kun på kræftceller, hvilket typisk betyder, at stofferne er meget nemmere for patienterne at tolerere.
Pihl gennemgik kemoterapi og strålebehandling efter sin første diagnose i 2004, kun for at få sin kræftsygdom tilbage. For at få en second opinion tog Pihl til Massachusetts General Hospital i Boston, hvor hendes læge screenede hendes kræftceller for specifikke genetiske mutationer, der kunne gøre den modtagelig for eksperimentelle lægemidler.
Tre uger senere modtog Pihl nyheden om, at hun var berettiget til et igangværende klinisk forsøg med Pfizer-forbindelsen. Hun begyndte at tage det eksperimentelle lægemiddel i marts 2009 og har været på det lige siden. Hver scanning viste et fald i størrelsen af tumorer, og den sidste scanning viste sparsomme rester eller intet, siger hun. I modsætning til kemoen og strålingen har bivirkningerne af stoffet været så minimale for mig, siger hun.
Forskere har længe vidst, at kræftceller blomstrer takket være en ophobning af genetiske mutationer, der tillader cellerne at vokse ude af kontrol. Med fremskridt inden for genomiske teknologier, herunder billigere gensekventering og mikroarrays designet til at detektere specifikke genetiske sekvenser, vokser antallet af kendte genetiske mutationer forbundet med kræft hurtigt.
Disse undersøgelser har afsløret, at individuelle tumorer bærer en unik profil af genetiske mutationer, som igen har ført til en helt ny måde at klassificere kræftformer på. Ud over at se på formen af kræftceller og andre træk, der er synlige under et mikroskop, som det typisk gøres i dag, kan forskere bruge molekylære værktøjer til at søge efter specifikke genetiske variationer.
Disse markører bliver i stigende grad brugt til at forudsige en patients prognose og til at udvælge de lægemidler, der vil være mest effektive til at tackle de særlige molekylære fejl, der ligger til grund for deres kræftsygdomme. Pihls specifikke mutation skaber det, der er kendt som et fusionsprotein, når generne for to proteiner ved en fejl forbindes. Pihls mutation blev først opdaget i 2007 af Hiroyuki Mano, en videnskabsmand ved University of Tokyo, og hæftede et halvt protein kaldet EML4 på en receptor kendt som ALK. Resultatet er en permanent aktiveret receptor, som løbende udsender spredningssignaler, som direkte fører til kræft, siger Mano.
Mus udviklet til at udtrykke fusionsproteinet i deres lunger udvikler hurtigt hundredvis af kræftknuder. Faktisk genererer proteinet kræft meget hurtigere end andre genetiske afvigelser forbundet med sygdommen. Det er en tidlig og principiel begivenhed i udviklingen af kræft, siger Mano.
Manos undersøgelser tyder på, at fusionen er ansvarlig for omkring 4 til 5 procent af ikke-småcellet lungekræft (den mest almindelige type lungekræft) hos asiater. Hyppigheden ser ud til at være lidt lavere i andre grupper. Det er mere almindeligt hos kræftpatienter, som er unge, som aldrig har røget, og hvis tumorer mangler EGFR-mutationen, en anden mutation, der findes i nogle lungekræftformer.
Pfizer havde allerede en forbindelse designet til at blokere aktiviteten af ALK-enzymet i kliniske forsøg, da videnskabsmænd der lærte om Manos opdagelse af fusionsproteinet. Forskere, der kører kliniske forsøg med lægemidlet, herunder en gruppe på Mass General Hospital, åbnede hurtigt deres undersøgelser for patienter med EML4-ALK-fusionen. I den seneste undersøgelse, som fokuserede på 82 patienter med mutationen, krympede behandlingen tumorstørrelse hos mindst 47 og blokerede tumorvækst hos 27 patienter. Treogtres patienter, inklusive Pihl, tager stadig stoffet, nogle i så længe som to år. I modsætning til kemoterapi tager patienter disse lægemidler på lang sigt, eller indtil de holder op med at virke. En større undersøgelse af stoffet er allerede i gang.
De fleste patienter har tolereret stoffet ganske godt, siger Eunice Kwak , en onkolog ved Mass General Hospital Cancer Center. Kwak ledede undersøgelsen. For dem med bivirkninger fra deres tumorer gav det dem mulighed for at genoptage et normalt liv.
Undersøgelsen er blandt de første, der tidligt fokuserer på en genetisk defineret gruppe af kræftpatienter. Lægemiddelproducenter siger, at denne tilgang gør det billigere og hurtigere at vise, at et bestemt lægemiddel virker. I dette tilfælde reagerede omkring 80 procent af patienterne i undersøgelsen på stoffet, en bedre rate end de fleste test af nye kræftlægemidler, og meget højere end tilfældet ville have været i en ikke-udvalgt befolkning. Det gør en stor forskel; ikke behandler patienter, som vi ikke tror vil have gavn af lægemidlet, siger Keith Wilner, seniordirektør for onkologisk klinisk udvikling hos Pfizer. Virksomheden samarbejder med Abbott om at udvikle en diagnostik, der vil blive parret med lægemidlet.
Der er en god chance for, at [stoffet] vil blive godkendt af FDA i de næste par år, hvilket er meget hurtigt, siger Jeffrey Engelman , direktør for Center for Thoraxcancer på MGH’s kræftcenter. Vi er godt rustet til at se den kliniske fordel ved dette lægemiddel, som vil hjælpe tusindvis af patienter i løbet af de næste par år.
Det er endnu ikke klart, hvorfor 20 procent af mennesker med mutationen ikke reagerer på stoffet, men videnskabsmænd spekulerer i, at deres tumorer har yderligere mutationer, der gør dem resistente. Og som test af andre målrettede kræftbehandlinger har vist, udvikler de fleste patienter, der oprindeligt reagerer på disse lægemidler, til sidst resistens. Den tid det tager at blive resistent varierer enormt; nogle patienter reagerer i årevis, andre kun i nogle få måneder.