Læger planlægger fed test af genterapi på drenge med muskelsvind

Billede udlånt af Chady Hakim/Duan Lab, University of Missouri

I 1990 beskrev en britisk muskeldystrofi-forsker, Kay Davies, det usædvanlige tilfælde af en 61-årig mand, som efter rettigheder ikke burde have været i live, i betragtning af hvad man kendte til sygdommen på det tidspunkt.

Muskelsvindsygdommen er forårsaget af mutationer i dystrofingenet. Selv blot ét forkert genetisk bogstav kan betyde tidlig død. Det er bemærkelsesværdigt, at den mand, Davies beskrev, manglede 46 procent af genet. Alligevel var han der, stadig gående ved hjælp af en stok i sit syvende årti.

Nu, hvor den 27-årige opdagelse fører til, hvad der kunne være den bedste chance for at behandle - og måske stoppe - en alvorlig form for sygdommen, Duchennes muskeldystrofi.

Ved hjælp af minigener inspireret af mandens genetiske defekt siger tre amerikanske hold, at de er klar til at forsøge at behandle Duchenne med genterapi. Den første undersøgelse kan begynde så snart som næste måned på Nationwide Children's Hospital i Columbus, Ohio, med opbakning fra et biotekfirma, Sarepta Therapeutics, og en velgørenhedsorganisation, Parent Project Muscular Dystrophy.

To andre test på børn, den ene organiseret af Solid Biosciences i Cambridge, Massachusetts, og den anden af ​​lægemiddelgiganten Pfizer, er planlagt til at begynde ved henholdsvis årets udgang og i første halvdel af 2018.

Hver vil teste en mikrodystrophin, hvilket betyder en forkortet kopi af dystrofingenet, der er lille nok til at passe ind i en virus, som er nødvendig for at sende den genetiske information ind i en persons celler. Genets enorme størrelse er det, der har forhindret forsøg på genudskiftning indtil nu.

Duchennes muskeldystrofi rammer én ud af hvert par tusinde drenge, men rammer sjældent piger. I teenageårene kan de fleste drenge ikke gå længere. De dør ofte i 20'erne, og der er få behandlingsmuligheder.

Selvom mini-generne ikke vil være perfekte, håber lægerne, at drenge, der modtager dem, vil ende med et mildt handicap - meget ligesom den, Davies beskrev, havde - i stedet for en dødsdom. Allerede nu har Nationwide og andre undersøgelser ventelister, selv før de formelt blev offentliggjort.

Du kan forestille dig en dramatisk effekt. Vi kunne forlænge livet for [disse] børn med år eller årtier, siger Scott Harper, en lektor i pædiatri ved Ohio State University, som arbejder med Columbus genterapicenter, men er ikke involveret i det nye kliniske forsøg.

Genterapi, hvor et erstatningsgen leveres til en persons celler, giver radikale nye håb for nogle tilstande. Sygdomme, der behandles eller blot helbredes, omfatter hæmofili og immunforstyrrelser.

Men selve størrelsen af ​​dystrofingenet har været en hindring for Duchenne. Det fremstiller et fjederlignende protein, der er involveret i at beskytte musklerne. Ifølge Cold Spring Harbor-biolog Jason Sheltzer er det med omkring 14.000 bogstaver det tredjestørste gen i den menneskelige krop.

Det er mere end tre gange større, end hvad der kan passe ind i en virus af den type, der bruges til at levere gener til muskler.

Hvad Davies og andre indså, var, at naturen serendipitalt havde påpeget en løsning i den 61-åriges genom. Måske kunne genet gøres kortere og stadig fungere. I 2002 havde Harper og en videnskabsmand ved navn Jeff Chamberlain skåret genet ned ved at fjerne nok unødvendige dele, så det kun havde omkring 4.000 bogstaver.

Det var rationelt design baseret på kendt biologi hos en patient, siger Harper, der udførte projektet som kandidatstuderende.

Det originale mikrodystrophin-design ligner det, der vil blive testet hos drenge på Nationwide. Alligevel måtte forsøg på at behandle nogen med det vente yderligere 15 år, da genterapiteknologien udviklede sig. Det viste sig svært at finde en virus i stand til at levere sin nyttelast til hjerte-, mellemgulvs- og lemmermusklerne. Og at fremstille dem i de store mængder, der er nødvendige for forsøg, er stadig vanskelig den dag i dag.

Pat Furlong, grundlægger af velgørenhedsorganisationen, der støtter Columbus-undersøgelsen, siger, at hendes gruppe leverer 2,4 millioner dollars til Nationwide for at hjælpe med at finansiere den første af en slags indsats. Størstedelen af ​​udgifterne, siger hun, er til at producere de virale partikler, som dyrkes i højteknologiske renrum.

Forskere skulle også først demonstrere, at deres idé virkede hos dyr, der var omtrent lige store som børn. Disse eksperimenter, udført af flere andre genterapicentre ved hjælp af Golden retrievere med en form for muskeldystrofi, har været lovende.

I denne måned udgav det franske genterapicenter Genethon for eksempel videoer af hunde, der blev behandlet med et andet mini-gen, der hoppede over en lav plastiklåge for at nå et legetøj. Hunde, der ikke fik genterapien, vendte cirkler, men ikke kunne nå det.

Nogle andre bioteknologiske virksomheder, herunder Exonics og Medicin udstedt , tror, ​​at genredigeringsteknologien kaldet CRISPR kunne være en bedre tilgang. I stedet for at tilføje et gen, håber de at bruge genredigering til at gendanne dystrofin til sin næsten komplette form ved at tweake stavefejl væk.

Eric Olson, en forsker ved UT Southwestern og en grundlægger af Exonics, kalder tidlige CRISPR-resultater i store dyr for åndssvage. Men CRISPR er ny nok til, at der ikke er nogen tidslinje for de første genredigeringsforsøg hos drenge. Det kan stadig være år væk.

Forældre råber i stedet for at få deres drenge med i retssagen på Nationwide såvel som en, der er planlagt af Solid Biosciences, som siger, at de håber at have godkendelse til at begynde i år. Folk ringer: ’Kan du få min dreng ind?’ siger Furlong. Hun har ikke indflydelse på, hvem der bliver valgt, men siger, at muligheden for en kur er genstand for åben diskussion på konferencer og i korridorer.

Ifølge Furlong forudser mikrodystrofinforsøget på Nationwide behandling af et lille antal drenge, opdelt i to grupper. Den ene vil være spædbørn i alderen tre måneder til tre år; den anden består af ældre børn på op til syv år. De vil hver især have kvadrillioner af vira frigivet til deres blod gennem et enkelt IV-dryp.

Louise Rodino-Klapac, som er hovedforsker af undersøgelsen og også pædiatriprofessor ved Ohio State University, sagde, at cirka 12 børn vil blive behandlet. Hun bekræftede ikke aldersgrupperne og bemærkede, at detaljerne om retssagen ikke formelt er blevet frigivet. Hun sagde også, at der stadig er nogle mulige måder, hvorpå undersøgelsen kan mislykkes. Risikoen omfatter, om patienter allerede har for meget skade [og] om det syntetiske gen forårsager en immunreaktion hos nogle patienter, hvilket får kroppen til at eliminere det, siger hun.

Rodino-Klapac, der leder undersøgelsen sammen med genterapi-specialisten Jerry Mendell, siger, at det vil være første gang, læger har forsøgt at nå hver eneste muskel i kroppen med en mikrogenterapi i et forsøg på at opnå en terapeutisk effekt.

Alt det skaber høje indsatser. Jo tidligere en dreng bliver behandlet, mener lægerne, jo flere muskelceller vil han stadig have tilbage, og jo større er chancen for succes. Og givet det langsomme tempo i udviklingen af ​​lægemidler – og især genterapi – ser nogle forældre de nye mikrogenforsøg som deres bedste, og måske eneste, chance, før deres drenge er på fode, i kørestole og ikke længere er berettigede.

Det er en meget stor beslutning at sige til sig selv: ’Vil jeg lave genterapi?’ siger Rodino-Klapac. Ud fra alle de hidtidige beviser siger hun: Har man et lille barn, er der grund til at være optimistisk.

skjule