211service.com
Leakiere tumorkar forbedrer lægemiddellevering
At få kemoterapimidler ind i solide tumorer kan være en udfordring, fordi højt væsketryk inde i tumorer gør det vanskeligt for lægemidler at forlade blodbanen og angribe deres mål. Men nu har forskere ved University of California, San Francisco Medical Center opdaget en ny måde at regulere blodkarrenes utæthed: Blokering af visse molekyler omkring blodkar i mus kan midlertidigt justere deres utæthed, hvilket øger strømmen af lægemidler til tumorer. Hvis videnskabsmænd kan efterligne denne effekt hos mennesker, kan forbindelserne gives sammen med kemoterapimedicin eller molekylære billeddannelsesreagenser for mere effektivt at levere dem til tumorvæv.
Utætte fartøjer: Forskere sigter mod at øge den naturlige utæthed af tumorkar (røde) for bedre at kunne levere kemoterapimedicin. De utætte pletter på et blodkar er fremhævet med grønt.
De kar, der leverer blod til tumorer, er mere utætte end dem, der fodrer sundt væv, hvilket tillader væske at akkumulere. Det udløser højt væsketryk inde i tumorer, hvilket igen hindrer effektiv transit af lægemidler ud af blodkarrene og ind i mellemrummene mellem tumorcellerne, forklarer Lisa Coussens , seniorforfatter af undersøgelsen, offentliggjort i Sygdomsmodeller og mekanismer .
Coussens' team opdagede, at målretning af kollagenmatrixen omkring blodkar kan kontrollere deres utæthed. Ved eksperimentelt at hæmme eller øge aktiviteten af en række kandidatmolekyler involveret i disse processer, fandt de ud af, at et enzym kaldet matrix metalloproteinase 14 (MMP14) og transformerende vækstfaktor beta (TGFß) begge arbejder for at stabilisere blodkar i normalt væv. Reduktion af enzymets aktivitet eller mængden af vækstfaktoren, eller forhindrer celler i at interagere med vækstfaktoren ved at blokere dens receptor, gjorde alt sammen sunde blodkar utætte og øgede også lækage af molekyler ud af tumorkar og ind i tumorerne.
Efter at have injiceret forskellige størrelser af fluorescerende molekyler i mus med forskellige typer tumorer, fandt forskerne ud af, at omkring 30 procent af de større molekyler sivede ud i tumorvævet efter at have blokeret banen, sammenlignet med kun 5 procent uden blokade. Mindre molekyler sivede ud i samme hastighed som i ubehandlede kar, men blev i vævet længere, hvilket også kunne betyde en vigtig forbedring for lægemiddeleffektiviteten. Selvom Coussens ikke ved, hvorfor denne øgede retention opstår, siger hun, at en mulighed kan være, at hæmning af banen også sænker den hastighed, hvormed lymfesystemet renser væsken ud af tumoren.
Opdagelsen er ekstremt spændende og vigtig, især på grund af involveringen af TGFß, siger W. Douglas Figg ved National Cancer Institute i Bethesda, MD. Ideelt set kunne vi bruge dette til ikke kun at få forbedret lækage, men også mere synergi med andre kræftlægemidler, der allerede er målrettet mod TGFß. At skrue ned for TGFß-vejen har vist sig at hæmme tumorudvikling på andre måder, for eksempel ved at hæmme angiogenese, den unormale blodkarvækst, der ses i nogle tumorer.
Der er en række spørgsmål tilbage, før videnskabsmænd kan vurdere løftet om denne tilgang. At få selve pathway-inhibitorerne ind i den uorganiserede tumorvaskulatur kan være et problem. Selvom dette virkede i denne undersøgelse, er det samme måske ikke altid tilfældet hos mennesker eller i alle tumorer, siger Ananth Annapragada , en forsker ved University of Texas i Houston, som ikke var involveret i forskningen. At injicere hæmmeren systemisk og håbe på, at den på magisk vis går det rigtige sted hen, lykkes måske ikke, siger han. Og stofferne kan beskadige områder af kroppen, hvor vævsremodellering finder sted, såsom leveren tilføjer han. Når det er sagt, er ideen om at forbedre tumor vaskulær permeabilitet meget vigtig, og så snart dette papir udkommer, vil mange mennesker gå i gang med at arbejde på dette for at teste det yderligere og prøve at overvinde sådanne potentielle problemer.
Et vigtigt næste skridt ville ifølge Coussens være at vise, at sundt væv i kroppen ville tåle de utætte blodkar. Selvom musene, der blev brugt i de nuværende eksperimenter, ikke viste nogen umiddelbare negative virkninger af behandlingen, blev de ikke holdt i live længe nok til at opdage længerevarende bivirkninger.
Fordi deres indgreb øgede lækagen selv i allerede utætte tumorkar, mener forskerne, at den nyopdagede vej fungerer uafhængigt af de mekanismer, der normalt gør disse kar utætte. Dette er vigtigt, fordi den unormale vaskulatur i mange tilfælde selv bidrager til en tumors aggressivitet, da den forbedrer næringsstofforsyningen til tumoren og tillader kræftceller at glide ind i blodbanen og metastasere.
Men selvom denne undersøgelse ikke vurderede de langsigtede virkninger på tumorerne, siger Coussens, at der er ringe grund til at forvente, at blokering af forløbet ville gøre en kræftsygdom mere aggressiv: Inden for et par timers behandling vender lækagen tilbage til normal, så vi blot åbne et forbigående vindue af muligheder for medicinafgivelse. Håbet ville være, at dette ikke skulle være tumorfremmende, da ændringerne i blodkar, der er forbundet med metastaser, sker på meget længere sigt.