211service.com
Levermodeller Gå til markedet
Lægemiddelinduceret toksicitet er den førende årsag til akut leversvigt i USA. Traditionelle lægemiddelscreeningstests kan nogle gange ikke afdække potentielle toksicitetsproblemer, før lægemidler når eller endda består kliniske forsøg. Dette sætter patienterne i fare og fører til tilbagekaldelser, der er dyre for medicinalvirksomheder. Nu danner to MIT-grupper, der har udviklet nye systemer til modellering af den menneskelige lever i laboratoriet, startups for at bringe deres produkter på markedet.
Toksicitetstest: Leverceller dyrket i mikrostrukturerede kulturer som denne, der er omkring 500 mikrometer på tværs, efterligner det levende organ i højere grad end celler dyrket med traditionelle metoder. Levercellerne danner endda transportsystemer kaldet galdegange (fyldt med fluorescerende farvestof på dette billede).
TE-bio, grundlagt af Linda Griffith , Steven Tannenbaum , og Walker Inman lanceres næste år i samarbejde med Dupont og taler med Pfizer som en potentiel forskningspartner. Deres levervæv i mikroskala er tredimensionelle. Hepregen, grundlagt af Sangeeta Bhatia og Salman Khetani , har udviklet cellekulturer, der består af plader med flere brønde, som hver indeholder todimensionelle, strukturerede vækster af leverceller omgivet af støttende celler. Hepregen samler i øjeblikket penge ind og taler med Merck og Novartis. Begge modeller fungerer bedre end de traditionelle cellekulturer, der anvendes af medicinalfirmaer, fordi de forsøger at efterligne den strukturelle kompleksitet af den menneskelige lever.
Der er en voksende erkendelse af behovet for in vitro-alternativer inden for toksikologi, siger Michael Shuler , en kemiingeniørprofessor ved Cornell University. Kun én ud af ti forbindelser testet af medicinalvirksomheder bliver et produkt, siger Shuler, og halvdelen af fejlene skyldes toksicitet.
Før en forbindelse kan bringes til kliniske forsøg, skal den screenes for toksicitet på celler i kultur og i dyr, normalt gnavere. Der er i øjeblikket ingen god måde at forudsige, om en forbindelse er giftig for mennesker, siger Tannenbaum, professor i toksikologi og kemi ved MIT. Forsøg på dyr vil aldrig være i stand til at forudsige al menneskelig toksicitet. Og de test, der laves i simple cellekulturer, har også store begrænsninger.
Leveren er et komplekst organ, der har mange forskellige celletyper, siger Tannenbaum. Disse celler udveksler kemiske signaler og udøver endda mekaniske kræfter på hinanden, der hjælper med at opretholde deres funktion; de danner komplekse strukturer, herunder galdekanaler. For at få nogen funktionalitet [i en model], skal du have flere celletyper organiseret i en struktur som en lever, siger han. Når celler tages ud af leveren og dyrkes ved hjælp af traditionelle midler, ændres deres gen-ekspressionsprofiler meget hurtigt, og de begynder at forværres i løbet af få dage.
I denne uge udgav Bhatia og Khetani et papir i Natur bioteknologi der beskriver de leverlignende funktioner af cellerne i deres kulturer. De laver kulturerne ved at udså leverceller på plastikplader, der er mikromønstrede med cirkulære pletter af kollagen. Cellerne samles på kollagenet og er derefter omgivet af støtteceller kaldet fibroblaster. Leverceller arrangeret i dette omhyggeligt kontrollerede mønster efterligner bedre den menneskelige lever end leverceller, der vokser af sig selv. I fire til seks uger opretholder disse celler genekspressionsprofiler, der kan sammenlignes med levercellers i den menneskelige krop; de fortsætter med at producere de enzymer, der nedbryder og modificerer lægemidler; og de danner endda fungerende galdegange, vigtige transportsystemer i leveren. Når klyngerne af leverceller blev udsat for kendte menneske-levertoksiner, udviste de de samme relative toksiske virkninger.
Det er vigtigt, at cellerne udviste kronisk toksicitet, når de blev udsat for lave doser af bestemte lægemidler over perioder af uger. En sådan toksicitet er klinisk signifikant i betragtning af den måde, som folk faktisk tager medicin - hver dag i lange perioder - men det er ikke muligt at opdage kroniske effekter i konventionelle leverkulturer, fordi de dør for tidligt.
Disse celler ser efter mange kriterier ekstremt [lever]-lignende ud, siger Charles Rice , der leder Center for undersøgelse af hepatitis C ved Rockefeller University. Bhatias leverkulturer er tættere på in vivo end traditionelle væv, der bruges til at studere leveren i laboratoriet, siger Rice, det være sig leverkræftcellelinjer eller hurtigt forværrende skiver af levervæv. Skalaen og præcisionen er virkelig betagende. Farmaceutiske virksomheder vil være ret interesserede. Rice samarbejder med Bhatia om at bruge levermodellerne til at dyrke hepatitis C, med gode foreløbige resultater. Virussen, som inficerer 3 procent af den verdensomspændende befolkning og er den førende årsag til levertransplantationer i USA, er svær at studere i laboratoriet.
Disse bedre fungerende kultursystemer kan også hjælpe med at opdage lægemidler, der er giftige for hjertet. Det er afgørende at vide, hvordan disse forbindelser behandles i leveren. Et lægemiddel, der er harmløst i sin oprindelige tilstand, kan blive omdannet til en hjertegiftig forbindelse efter at have passeret gennem leveren, siger Cornell's Shuler. Nye måder at studere leveren på gør det praktisk at teste toksiciteten af ikke kun selve stoffet, men også dets metabolitter. Shuler er ved at udvikle, hvad han kalder en krop på en chip, et mikrofluidisk system, der forbinder flere vævstyper for at efterligne samspillet mellem organer i kroppen. Han siger, at Bhatias kulturer kunne tilsluttes et sådant system for at give leverrummet. (Shulers arbejde er blevet kommercialiseret af Hμrel fra Beverly Hills, CA. Sidste år annoncerede Hµrel et samarbejde med lægemiddelfirmaet Schering-Plov .)
En anden mulighed, som disse nye levermodeller åbner op, er at teste virkningerne af lægemiddelkombinationer. Patienter tager ofte mere end ét lægemiddel ad gangen, og lægemidler, der er sikre, når de tages alene, kan have uventede toksiske interaktioner med hinanden. De nye levermodeller kan bruges til at lave undersøgelser med høj gennemstrømning, og de burde gøre det mere praktisk at teste lægemiddelkombinationer for potentiel toksicitet, siger Shuler.
Dette vil revolutionere måden, hvorpå stoftest udføres, forudsiger Tannenbaum. Hepregen vil begynde beta-test med farmaceutiske virksomheder i det kommende år; Selskabets medstifter Salman Khetani siger, at han og hans kolleger er omkring et år fra at sende deres produkter.