Levetidsgener kan beskytte mod Alzheimers

En genetisk variation, der tidligere var forbundet med lang levetid, kan ifølge en ny undersøgelse også beskytte mod udviklingen af ​​Alzheimers sygdom og andre typer demens. Varianten påvirker kolesterolmetabolismen og øger niveauet af high density lipoprotein (HDL), også kendt som godt kolesterol, men det er endnu ikke klart, hvordan det kan fremme sund aldring i hjernen. De nye resultater vil sandsynligvis øge interessen for at finde måder at kemisk forbedre godt kolesterol - eksperimentelle lægemidler, der efterligner de molekylære virkninger af den genetiske variant, er allerede i kliniske tests for hjertesygdomme.

Beskyttelse af hjernen: Alzheimers sygdom er karakteriseret ved opbygning af proteinplakker, vist her, i hjernen. En genetisk variation, der øger niveauet af godt kolesterol, ser ud til at beskytte mod sygdommen.

I en tidligere undersøgelse af Ashkenazi-jøder fandt forskere ved Albert Einstein College of Medicine i New York, at en specifik variation i et gen, der koder for et protein kaldet cholesteryl ester transfer protein (CETP), er mere almindelig hos mennesker med meget lang levetid. . De ældre mennesker, der bar det, havde også en tendens til at have bedre kognitiv funktion. (Ashkenazi-jøder studeres ofte i genetisk forskning, fordi de stammer fra en relativt lille grundlæggerpopulation og har mindre genetisk kompleksitet end andre grupper, hvilket gør det lettere at identificere meningsfulde genetiske mål.)

Den nye forskning, udført af den samme gruppe på en mere forskelligartet prøveudtagning af mennesker, fandt, at dem med to kopier af den beskyttende variant havde en 70 procent lavere chance for at udvikle Alzheimers og andre demenssygdomme samt en signifikant lavere hukommelsesnedgang. . Det er en kæmpe reduktion, siger Richard Lipton , seniorforfatter af undersøgelsen. Jeg er ikke klar over andre genetiske faktorer, der har den effekt. Forskningen blev offentliggjort i dag i Journal of American Medical Association .

Det er en slående reduktion i forekomsten af ​​Alzheimers sygdom og demens, som de observerer, siger Benjamin Wolozin , en neurolog ved Boston University's Alzheimers Disease Center, som ikke var direkte involveret i forskningen. Jeg tror, ​​der er stigende evidens for, at faktorer, der beskytter det kardiovaskulære system, også beskytter mod demens. Alligevel advarer han om, at andre undersøgelser, der undersøger det samme gen, har haft blandede resultater, så resultaterne er endnu ikke afgørende.

De nye resultater er en del af Einstein Aging Study, en løbende undersøgelse af en forskelligartet gruppe mennesker på 70 år og ældre, der bor i Bronx. Alle var fri for demens, da de meldte sig ind i undersøgelsen. Deltagerne gennemgår regelmæssige kognitive tests samt årlige medicinske og neurologiske undersøgelser.

Hyppigheden af ​​den beskyttende CETP-variant i den generelle befolkning er ikke velkendt. Men Lipton siger, at hans teams tidligere undersøgelser har fundet ud af, at omkring 5 procent af de 60-årige havde det, og cirka 25 procent af 100-åringerne - de er 100 år eller ældre. Det er et af de mere robuste levetidsgener, vi har identificeret, siger Lipton. Einstein-forskerne forsøger nu at replikere resultaterne i en anden gruppe. De håber også at finde andre genetiske varianter, der beskytter mod Alzheimers sygdom.

Mennesker med den beskyttende variant producerer en mindre aktiv version af CETP-protein, som igen hæver niveauet af HDL eller det gode kolesterol. HDL spiller en vigtig rolle i membranerne af nerveceller i hjernen, men det er endnu ikke klart, hvilken rolle den genetiske variation spiller i hjernen. Det kan også forårsage partikelstørrelser af visse lipoproteiner i blodet til at være større, siger Amy Sanders , en læge hos Einstein og hovedforfatter af papiret. Men præcis hvordan det hjælper vides ikke.

Min spekulation er, at det hjælper med at få blod ind i hjernen, siger Wolozin. Vi ved, at reduktion i blodgennemstrømningen er en af ​​de tidligste ændringer i demens, og alt, der bevarer blodtilførslen til hjernen, er nyttigt.

Resultaterne understøtter sammenhængen mellem kolesteroltal og demens. En anden genetisk faktor, der tidligere var forbundet med Alzheimers risiko, et gen kaldet Apolipoprotein E (APOE), påvirker også kolesterolmetabolismen; en variant kendt som APOE4 øger risikoen for at udvikle Alzheimers, mens en meget sjældnere version kaldet APOE2 reducerer risikoen.

Farmaceutiske virksomheder udvikler allerede lægemidler, kaldet CETP-hæmmere, der efterligner effekten af ​​den beskyttende variant i håb om at forebygge hjertesygdomme. (Højning af HDL har længe været anset for at beskytte hjertet, selvom denne forbindelse endnu ikke er endeligt bevist.) Den første CETP-hæmmer, der skal testes i mennesker - et stærkt hypet lægemiddel fra Pfizer kaldet torcetrapib - viste sig at være en fiasko på mange milliarder dollar. I stedet for at hjælpe hjertesundheden så det ud til at øge blodtrykket, og testning blev stoppet i 2006.

Forskere har siden fastslået, at de negative virkninger sandsynligvis skyldtes selve molekylet snarere end dets virkemåde. En håndfuld andre CETP-hæmmere er nu i kliniske forsøg, herunder forbindelser fra Roche ( dalcetrapib ) og Merck (anacetrapib). Begge synes at hæve det gode kolesterol uden at øge blodtrykket, selvom deres langsigtede sikkerhed og effektivitet til at forebygge hjertesygdomme endnu ikke er klarlagt.

I sidste ende tror jeg, at folk, der udvikler disse lægemidler for at hæve HDL, kan ende med at tilføje kognitive foranstaltninger til deres undersøgelser for at se, om der er en beskyttende effekt på kognition, siger Lipton. Tidligere forskning på mus, der blev udviklet til at efterligne Alzheimers, viste, at CETP-hæmmere gav beskeden beskyttelse mod sygdommen.

Anders Olsson, læge og forsker ved Universitetet i Linköping i Sverige, tester Roches CETP-hæmmer hos mennesker med hjertesygdomme. Han siger, at disse patienter sandsynligvis ikke er de bedste emner til at teste kognitiv funktion. Men denne type fund tyder på, at disse endepunkter bør inkluderes, siger han.

Selvom der findes en række lægemidler til behandling af Alzheimers sygdom, er ingen godkendt til at forhindre sygdommens opståen. Men i betragtning af, at der er fire millioner amerikanere med Alzheimers, og antallet sandsynligvis vil stige i vejret, efterhånden som befolkningen ældes, er der et enormt samfunds- og folkesundhedsbehov for at udvikle midler, der vil forhindre sygdommen, siger Lipton.

skjule