211service.com
Levetidsgenet
På sin bærbare computer afspiller biologiprofessor Leonard Guarente et videoklip af 29 måneder gamle mus, der svæver rundt i et bur fyldt med cedertræ. De er skøre, fede, langsomt bevægende og over bakken efter gnaverstandarder. Så afspiller han et klip af en anden gruppe 29 måneder gamle mus. De er slanke, friske og tumler rundt som teenagere. Hvad er deres hemmelighed? Disse mus har spist omkring to-tredjedele så mange kalorier som deres portly kammerater. Ikke alene ser den sparsomme kost ud til at holde dem lette i lemmerne, men de har en tendens til at leve 30 procent længere end deres velnærede venner og er mindre tilbøjelige til at pådrage sig aldersrelaterede sygdomme, såsom diabetes og kræft.
Forskere har vidst i næsten 70 år, at kaloriebegrænsning forlænger levetiden for pattedyr med så meget som 50 procent, men hvordan det fungerer, er forblevet et mysterium. Guarente mener, at han har fundet svaret, og at det potentielt også kan føre til forlænget levetid for mennesker. I mere end et årti har Guarente gradvist løst gåden med det ambitiøse mål at opdage, hvordan man kan bremse aldringsprocessen hos mennesker uden at pålægge en kost med tusind kalorier om dagen. I 1999 kom han til den overraskende konklusion, at manipulation af kun ét gen, SIR2, kunne påvirke levetiden. Guarente blev så overbevist om, at hans resultater kunne føre til anti-aging piller, at han i 1999 var med til at stifte Cambridge-baserede Elixir Pharmaceuticals for at kommercialisere dem. I juni offentliggjorde Guarente og hans kolleger et papir i det videnskabelige tidsskrift Nature, der beskriver, hvordan en version af SIR2-genet i mus frigiver fedt fra lagervæv, hvilket ser ud til at have en direkte effekt på, hvor hurtigt dyrene ældes. Selvom Guarentes laboratorium endnu ikke har fastslået præcist, hvorfor en reduktion i fedt tillader dyr at leve længere, er han overbevist om, at medicin, der får mekanismen til at træde i kraft, ikke er for langt rundt om hjørnet. Jeg tror, der vil være et stadigt voksende råb om at drage fordel af dette, siger Guarente. Og han mener, at lægemidler, der forlænger levetiden, vil være tilgængelige inden for et årti.
Kun ét gen
Da Guarente først besluttede sig for at studere årsagerne til aldring i begyndelsen af 1990'erne, var det et emne, der blev behandlet af få forskere. Ingen vidste, hvordan de skulle gribe det an. De tidlige ideer, som egentlig var ret vedholdende, var, at hvis man spiser mindre, går alting bare langsommere, siger Guarente. Men han og to postdoc-studerende besluttede sig for at se, om de kunne finde en genetisk årsag til fænomenet. I 1996 fandt de mutante gærceller, der levede 50 procent længere end normale celler, og analyserede dem, gen for gen. Jeg sagde, vi har et år til at arbejde på det her, for jeg er ikke sikker på, om der er noget at studere, husker Guarente. Vi blev virkelig interesserede, og der gik meget mere end et år, før jeg var sikker på, at vi havde noget. Vi blev forført.
I løbet af de næste par år bandt forskerne den usædvanlige levetid i mutantgæren til ét gen: SIR2. I andre eksperimenter opdagede de, at når de indsatte ekstra kopier af SIR2 i normal gær, levede den længere; da de slettede genet, døde gæren for tidligt. I 2000 fandt forskerne ud af, at et lignende gen i orme virkede på samme måde. Det var spændende, fortæller Guarente, for gær og orme er så forskellige væsner, at for at kunne dele et lignende gen, skal de have haft en fælles forfader. Det betyder, at enhver efterkommer af den forfader, inklusive os, har den samme mekanisme, siger han.
I det mindste har mus det. I deres Nature-artikel rapporterede Guarente og hans kolleger, at når der er mangel på mad, producerer en mus genetisk ækvivalent til SIR2, SIRT1, et protein, der slukker for andre gener, der hjælper med at lagre fedt. Fedtet bevæger sig ind i blodbanen, rejser til andre væv og bliver forbrændt. Dette holder musene slanke og af endnu ukendte årsager unge udseende og sunde i alderdommen. Frdric Picard, en forsker, der arbejdede med Guarente på papiret, husker den dag, hvor han fik klare resultater fra eksperimentet. Jeg var meget glad og dansede over det hele. Det var fantastisk, siger Picard.
Racing for at fuldføre puslespillet
Selvom fundet er spændende, efterlader det stadig nogle spørgsmål ubesvarede. Forskere ved Joslin Diabetes Center i Boston fandt ud af, at det er muligt at gensplejse en mus, der automatisk forbrænder fedt uden at aktivere SIRT1-genet. Disse mus vil leve længere end andre, men ikke så længe som mus på kaloriebegrænset diæt. Guarente har derfor mistanke om, at genet har andre effekter end at udløse fedtfrigivelse. Nogle dusin forskere i hans laboratorium forsøger nu at finde ud af, hvad de kan være. For eksempel forsøger Kayvan Zainabadi, en kandidatstuderende i biologi, at afgøre, om SIRT1 også signalerer celler i leveren til at nedbryde fedt, hvilket i det væsentlige øger stofskiftet. Kandidatstuderende Ed van Veen er ved at undersøge, om fedt kan producere noget som et hormon, der kan regulere aldring. Kaloriebegrænsning øger også følsomheden over for insulin, en god indikator for, at et dyr ikke vil blive diabetiker. Flere forskere forsøger at finde en sammenhæng mellem SIRT1-genet og følsomhed over for insulin.
Mens medlemmerne af Guarentes laboratorie bor i cellekulturer til lyden af sultne mus, der rasler i deres bure, gør en anden gruppe videnskabsmænd en kort gåtur væk hos Elixir Pharmaceuticals stort set det samme. Denne gruppe håber at finde en medicin, der vil tænde for den menneskelige ækvivalent til SIR2 og forhindre aldersrelaterede sygdomme, såsom type 2-diabetes, kræft og Alzheimers. Var ikke nødvendigvis i branchen med at prøve at finde en langtidsholdbar pille, siger Peter DiStefano, Elixirs videnskabelige chef. Lige nu tester Elixir lovende potentielle lægemidler i dyr og leder efter farmaceutiske virksomheder, der er interesserede i at licensere dem. DiStefano håber, at virksomheden inden for de næste år eller to vil begynde kliniske forsøg med mennesker. Men når først den proces er godt i gang, siger han, er det slet ikke langt ude at sige, at der kan være en lang levetid ved dette. Men du skal være opmærksom på, at bevis for lang levetid er en temmelig lang bestræbelse. Og mange af os kommer ikke til at være i nærheden for at se resultatet af det.
Ikke desto mindre er der masser af andre forskningsgrupper på universiteter og virksomheder rundt om i verden, der spytter ved tanken om SIR2s potentiale. Faktisk er en af Guarentes hovedkonkurrenter David Sinclair, en af hans tidligere postdoc-stipendiater. Sinclair, nu lektor i patologi ved Harvard Medical School, er uenig med Guarente om, hvad der aktiverer SIR2 i gær. Han mener, at et molekyle kaldet nikotinamid og et gen kaldet PNC1 styrer aktiviteten af SIR2. Guarente, på den anden side, mener, at den relative koncentration af to molekyler, NAD og NADH, bestemmer SIR2s aktivitet i gærceller. I de senere år har Sinclair udgivet adskillige artikler, der forsøger at modbevise nogle af Guarentes teorier og understøtte hans egen. Der har været et stort oprør over det her, siger Guarente. Min følelse af dette, og jeg fortalte [Sinclair] var, at A, jeg tror, havde ret, og B, jeg tror ikke, det er så vigtigt. Uenigheden om gær er næsten et problem, siger Guarente, fordi måden, hvorpå SIR2-ækvivalenten aktiveres hos pattedyr, hvilket er mere relevant for, hvordan det virker hos mennesker, sandsynligvis er anderledes. Men ikke desto mindre tror jeg, at der var ret i gær, siger Guarente bestemt.
Udover de offentlige kampe i videnskabelige tidsskrifter, konkurrerer Sinclair også med Guarente på den farmakologiske side, efter at have for nylig dannet et firma, Sirtris Pharmaceuticals, for at skabe de samme slags lægemidler, som Elixir forfølger. Det er et kapløb nu mellem de to, siger Picard, der forlod MIT i sommer for en stilling ved Laval University i Qubec City. De har begge meget store laboratorier, der arbejder hårdt. De har begge virksomheder, der arbejder hårdt.
Guarente er klar over, at mange mennesker tror, at en pille, der forlænger menneskets liv, ikke nødvendigvis er en god ting, der potentielt kan føre til overbefolkning og muligvis kun hjælpe de få velhavende mennesker, der har råd til det. Guarentes egen søn i universitetsalderen har diskuteret med ham om gyldigheden af hans forskning. Han siger, du vil kun hjælpe mennesker, der allerede har et langt og sundt liv. Hvorfor ikke arbejde på malaria? Guarente siger, at han ikke var interesseret i medicinske implikationer, da han startede sin forskning. Jeg troede, det var et interessant biologisk problem, et intellektuelt problem, og det drev mig. Jeg tænkte slet ikke praktisk talt. Det var nysgerrighed.
Selv med al den opmærksomhed, SIR2 får en stor del på grund af hans egen indsats, har Guarente stadig mistanke om, at meget af det videnskabelige samfund modsætter sig tanken om, at et enkelt gen kunne have magten til at kontrollere levetiden. Jeg tror, det bliver mere og mere accepteret, end det var, men jeg tror, at der stadig er mange mennesker, der ikke kan få fat i tanken om, at der ville være ét kritisk gen. Guarente håber dog at leve længe nok til at bevise, at disse nej-sigere tager fejl.