Løsning af autismepuslespillet

Han hed David. Han var 10 år gammel og, for at sige det lige ud, overbevisende mærkelig - især i den tilknappede, velplejede normalitet i forstaden Long Island i begyndelsen af ​​1960'erne. På det tidspunkt var Michael Wigler elev i niende klasse i Garden City, og han kunne godt lide at hænge ud hjemme hos sin kæreste. Det var der, han stødte på David, hendes yngre bror. Et halvt århundrede senere kan han stadig ikke få drengen ud af hovedet.

Han var ligesom fra en anden planet – det var som at møde et rumvæsen, siger Wigler, der endte lidt længere østpå på Long Island som genetiker ved Cold Spring Harbor Laboratory. Han var så anderledes end nogen, jeg nogensinde havde mødt før. Først og fremmest slog han meget med armene. Og så flyttede han hovedet meget rundt og ville aldrig se på dig, når han talte til dig. Og han havde en uhyggelig viden om baseballstatistikker. Og jeg tænkte bare, du ved, 'Dreng, det er denne fyr virkelig forskellige. Jeg mener, han er ikke bare lidt anderledes. Han er meget anderledes.'

Denne historie var en del af vores januar 2015-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

I 1950'erne og 1960'erne var børn som David stort set uregelmæssigheder uden et navn. Længe efter at være blevet en fremtrædende kræftforsker, ville Wigler nævne ham for kolleger, studerende, postdocs, forfattere, næsten alle. Som en af ​​disse postdocs senere huskede, på det tidspunkt eksisterede autisme; de kaldte det bare ikke autisme, så Mike vidste ikke, at dette barn havde den særlige lidelse. Ikke desto mindre var Wigler blevet fascineret af det biologiske mysterium, der kunne forklare en sådan afvigende adfærd. Jeg tror nok, det er det, der fik mig til at interessere mig for genetik, siger han.

Wigler, nu 67, viede faktisk sin karriere til genetik og etablerede et ry som en af ​​de mest originale og produktive tænkere inden for kræftforskning. Så det var lidt af en overraskelse, da han for omkring 10 år siden sprang ind i autismeforskningen. Endnu mere overraskende har det været, hvad han og et par andre maverick-genetikere begyndte at finde.

Nicole Appel
Vintage værktøj
2013

En af de ting, Wigler havde set ved kræft, er, at sygdommen normalt opstår på grund af spontane mutationer. I stedet for at lure i befolkningen i generationer og gå fra forfædre til efterkommere, som i klassiske Mendelske sygdomme som Huntingtons sygdom, dukkede disse ikke-arvelige mutationer op i én generation. De var friske nye ændringer i DNA'et - de novo mutationer, i genetikernes jargon. Som kræftforsker udviklede Wigler nye teknikker til at identificere dem, og det førte til endnu en overraskelse. Nogle af disse nye mutationer var ofte forbløffende komplekse - ikke bare små tastefejl i DNA'et, men enorme bidder af duplikeret eller manglende tekst, som ofte skabte ustabile, fejltilbøjelige områder i kromosomerne.

Alt det – mindet om David, hans succeser med at forstå kræftgenetik og den deraf følgende erkendelse af, at et fokus på arv kunne gå glip af nogle af de mest betydningsfulde sygdomsfremkaldende gener – tjente som baggrund, da Wigler i foråret 2003 modtog en telefonopkald fra James Simons, en velhavende hedgefondsforvalter og medstifter (sammen med sin kone) af Simons Foundation, hvis datter var blevet diagnosticeret med en autismespektrumforstyrrelse. Fonden havde modtaget et bevillingsforslag til et forskningsprojekt, og Simons spurgte Wigler, om han ville være villig til at vurdere det.

Forskerne havde foreslået at jage efter autismegener ved hjælp af konventionelle metoder til at lede efter arvelige mutationer, der blev overført gennem familier. Wigler smed ikke sine ord. Jeg troede, de kiggede den forkerte vej, siger han nu. Og jeg ville ikke se al denne spildte indsats.

Wigler, der stadig var fascineret af den dreng, han havde mødt omkring 40 år tidligere, kastede sin egen hat i ringen. Autisme? husker han, at han fortalte Simons. Autisme? jeg ønsker at arbejde med autisme.

Begyndende med et papir i Videnskab i 2007 og kulminerede med en rapport offentliggjort i Natur i oktober sidste år har Wiglers gruppe og dens samarbejdspartnere skrevet en dramatisk anderledes historie om den genetiske oprindelse af autismespektrumforstyrrelser - en historie så uventet og uden for venstre felt, som Wigler udtrykker det, at mange andre genetiske forskere nægtede at tro på det i starten. Wigler og hans kolleger har vist, at mange tilfælde af autisme synes at opstå fra sjældne de novo-mutationer - nye rynker i DNA-strukturen, som ikke nedarves på traditionel vis, men opstår som fejl i sidste øjeblik under den proces, hvor en forælders sædceller eller dannes ægceller.

Det er vigtigt, at disse sjældne mutationer udøver store effekter på neurologisk udvikling og funktion. Wiglers metoder har gjort det muligt for forskere at nulstille talrige gener, der er beskadiget hos mennesker med autisme, og begynde at klassificere undertyper efter de involverede gener. Og de er begyndt at tage det næste skridt: ved at bruge de specifikke gener som spor, arbejder de på at identificere kritiske veje, der kan kaste lys over, hvordan lidelsen virker, og foreslå mulige behandlingsformer.

Jessica Park
Duke University Chapel
1993

Udgivelsesfejl

Det burde ikke være overraskende, at autismens genetik udgør et ekstremt vanskeligt puslespil. Når alt kommer til alt dækker autismeforstyrrelser et spektrum, der er karakteriseret ved alt fra atypisk, men yderst funktionel adfærd til alvorligt intellektuelt handicap – et virvar af excitation og tilbagetrækning, forbløffende intellektuel kapacitet og alvorlig mental funktionsnedsættelse, kinetiske eksplosioner af bevægelse og gentagne handlinger og andre symptomer, der kan ses. varierende grader hos forskellige mennesker. Og alligevel er meget aktuel forskning baseret på troen på, at den mindste aberration på genernes niveau, på det forkerte sted på det forkerte tidspunkt i udviklingen, kan frembringe den slags afvigende adfærd, der er kendetegnende for autisme: social akavethed og gentagen tænkning og handlinger.

Siden lidelsen første gang blev beskrevet i 1943 af Leo Kanner fra Johns Hopkins, har folk været irriterede over dens komplekse og paradoksale natur. Forskere har fremsat en række hypoteser, der ikke har overlevet videnskabelig undersøgelse, og tilskriver det alt fra følelsesmæssigt fjerntliggende mødre til ingredienser i børnevacciner. Genetik havde altid været en oplagt vej at udforske, fordi man vidste, at autisme ofte findes i familier. Så forskere har brugt år på at indsamle data om berørte familier og lede efter mistænkelige mutationer, der er gået i arv fra forælder til barn.

Genetikere søgte gennem genomer på jagt efter små fælles fejl i DNA'et, som blev set hyppigt nok til at forklare lidelsen. Men overordnet set var disse forsøg konsekvent uinformative; for at bruge Wiglers karakteristik, var de værdiløse. Selvom søgningen viste nogle få almindelige genetiske varianter fundet hos mennesker med autisme, har hver af disse varianter kun en ubetydelig effekt. Bestræbelsen på at finde de genetiske årsager til autisme ved denne strategi var en total fiasko, siger Gerald Fischbach, videnskabelig direktør for Simons Foundation.

Det var netop det, Wigler gjorde til James Simons, da fonden søgte hans råd. Wigler ønskede at tage den modsatte tilgang: se efter nye mutationer, der ikke blev delt af forældre og børn. Selvom de er ekstremt sjældne, var disse mutationer ofte meget forstyrrende og skabte ødelæggende virkninger i en enkelt generation; at identificere dem ville være en meget mere effektiv måde at skelne mellem, hvilke gener der er særligt vigtige ved autisme. Så Wigler opfordrede Simons Fonden til at finde familier, hvor kun ét barn havde autisme, mens forældre og søskende ikke havde. Takket være deres kræftforskning havde han og hans kolleger allerede udviklet teknologien til at spotte nyligt opståede mutationer, og det lignede også en mere kraftfuld måde at identificere vigtige autisme-relaterede gener.

David Barth
Fugle (Fugle)
2008

Wiglers overgang til autisme kom på et vigtigt tidspunkt i biologien af ​​udviklingsforstyrrelser. Det var én ting at implicere nye mutationer i kræft, en sygdom, der ofte skyldes genetiske fornærmelser mod en persons DNA i løbet af et helt liv. Det var noget helt andet at antyde, at de novo-mutationer spillede en stor rolle i sygdomme, der udvikler sig tidligt i livet. Men forskere ledet af Wigler og et par andre, inklusive Evan Eichler ved University of Washington, var begyndt at finde ud af, at selve genomet ikke var, hvad tidligere forskere havde forestillet sig. Mens Human Genome Project havde præsenteret genomisk DNA som en enkelt tråd af bogstaver (sekvensen), og forskere derefter havde katalogiseret variationer, der primært bestod af tusindvis af små forskelle på et bogstav eller to, fandt nye skolegenetikere mærkeligheder: enorme duplikationer, gabende huller og store områder af gentagne segmenter, kendt under ét som kopinummervarianter. Lad os antage, at du køber en bog, siger Wigler. Vi er vant til at få bøger, hvor omslaget er til højre, siderne er i orden, og de fortæller en kontinuerlig historie. Men forestil dig en udgiver, der duplikerede sine sider, droppede nogle sider, ændrede rækkefølgen af ​​siderne. Det er, hvad der sker i det menneskelige genom. Det er kopinummervariation.

Denne form for mutation viser sig at optræde med overraskende hyppighed i den menneskelige genetiske tekst. Wiglers gruppe så først et glimt af fænomenet i kræftceller, men hans anelse var, at lignende udgivelsesfejl også kunne spille en rolle i sygdomme som autisme. Sikkert nok, når forskerne undersøgte genomerne af mennesker med autisme, fandt de ofte mærkelige, storstilede duplikationer eller deletioner af DNA - mutationer, der ikke var til stede i moderen eller faren. Det faktum, at de ikke var arvet, tydede stærkt på, at de var nylige forvanskninger af den genetiske tekst, der næsten helt sikkert opstod i forældrenes sæd- eller ægceller.

Efterhånden som flere familier deltog i forskningen, og efterhånden som teknologierne til at identificere mutationer blev forbedret, tegnede dette arbejde et nyt billede af genetikken ved autisme (faktisk genetikken for neurokognitive lidelser mere generelt), hvilket bekræftede, at de novo mutationer og variationer i kopiantal. tegner sig for mange tilfælde af lidelsen. Og disse mutationer ser ud til at være særligt udbredte i gener, der påvirker neurologisk udvikling og kognition.

Jessica Park
Chrysler-bygningen med Perihelion og Transit of Venus #2
2004

I oktober identificerede Wiglers gruppe - med samarbejdspartnere inklusive Eichler ved University of Washington og Matthew State ved University of California, San Francisco - op til 300 gener, der potentielt er relateret til autisme. Syvogtyve af dem giver en betydeligt øget risiko, når de forstyrres af disse sjældne nye mutationer. Hver specifik de novo-mutation er sjælden nok til at blive fundet hos mindre end 1 procent af autismebefolkningen, men tilsammen kan de stå for 50 procent af alle tilfælde af autisme, siger Simons Fondens Fischbach.

Nogle af disse gener er aktive i de tidligste uger af prænatal hjerneudvikling; andre sparker i gear efter fødslen. Nogle påvirker funktionen af ​​synapser, forbindelsespunkterne mellem nerveceller; andre påvirker den måde, DNA pakkes (og aktiveres) i celler. Et gen, CHD8 , tidligere forbundet af Eichlers gruppe til børn med en svær form for autisme, har også været forbundet med skizofreni og intellektuelle handicap. Undertyper af autisme synes at være forbundet med mutationer i visse gener, hvilket kan begynde at forklare så langvarige mysterier som hvorfor nogle tilfælde af autisme giver alvorlige symptomer, mens andre forårsager mere beskedne adfærdsmæssige tics.

Resultaterne giver også indsigt i, hvorfor autisme er så almindeligt. Lad mig fremhæve et kritisk punkt og en af ​​de største indsigter, der kommer fra genetik af autisme, siger Jonathan Sebat, en professor ved University of California, San Diego, som tidligere har arbejdet i Wiglers laboratorium og hjalp med at afsløre dette nye genetiske landskab . Vi var ikke helt klar over, hvor plastisk genomet er, i betydningen af ​​hvor meget ny mutation der er. Genomet muterer, udvikler sig konstant, og der er en konstant tilstrømning af nye mutationer i befolkningen. Hvert barn, der bliver født, har omkring 60 nye ændringer i deres DNA-sekvens, og [én ud af] hver 50 fødte børn har mindst én stor omlejring. Dette er en virkelig væsentlig bidragyder til udviklingsforstyrrelser.

En anden overraskende opdagelse er, at visse områder af det menneskelige genom ser ud til at være særligt tilbøjelige til at blive forstyrret. Ikke alene ser nogle af disse genetiske hot spots ud til at være forbundet med mange former for autisme, men nogle af dem har en dyb og betydningsfuld evolutionær historie. Hvis du sporer dem tilbage i tiden, som Evan Eichlers laboratorium er begyndt at gøre, kan du begynde at skimte fremkomsten af ​​netop de egenskaber, der adskiller mennesker fra alle andre dyr. Det er lidt en skør idé, siger Eichler, men det er som om autisme er prisen, vi betaler for at have en udviklet menneskeart.

Variationer af kopital i et specifikt hot spot på den korte arm af kromosom 16 er for eksempel blevet forbundet med autisme. Ved at sammenligne DNA fra chimpanser, orangutanger, en neandertaler og en Denisovan (et andet arkaisk menneske) med genomerne fra mere end 2.500 nutidige mennesker, inklusive mange med autisme, har Xander Nuttle, et medlem af Eichlers gruppe, været i stand til at se dette område på kromosomet gennemgår dramatiske ændringer gennem evolutionær historie. kendt som BOLA2 der synes at fremme ustabilitet. Ikke-menneskelige primater har højst to kopier af genet; Neandertalerne har to; nutidige mennesker har alt fra tre til 14, og de mange kopier af genet forekommer i stort set alle prøver, forskerne har set på. Dette tyder på, at de ekstra kopier af BOLA2 genet, som disponerer mennesker for neuroudviklingsforstyrrelser som autisme, skal også give en genetisk fordel for den menneskelige art. Ellers ville evolutionært pres have skrubbet duplikationerne ud af genomet. Med andre ord kan de samme duplikationer, der kan føre til autisme, også skabe, hvad Eichler kalder genetiske planteskoler, hvor der opstår nye genvarianter, som forbedrer kognition eller andre menneskelige egenskaber.

På et møde i American Society of Human Genetics sidste efterår rapporterede Nuttle, at denne mutationstilbøjelige region, som indeholder mere end to dusin gener relateret til neurokognitiv funktion, ligger ved siden af ​​et spændende gen

Det evolutionære twist på hele denne historie, siger Eichler, er, at vores genom virkelig er sat op til at fejle, i den forstand, at vi er tilbøjelige til at slette og duplikere. Bagsiden af ​​det er, at den selektive ulempe opvejes af fremkomsten af ​​nye gener, der har givet os en fordel kognitivt.

Jeroen Pomp
Dyr og planter
2010

Diagnosticering af håb

På trods af de seneste fremskridt inden for autismegenetik har der ikke været meget forskel på behandlingsniveauet. Thomas Insel, direktør for National Institute of Mental Health, satte de nye resultater i perspektiv i et interview med en reporter fra Simons Foundation ved Society for Neuroscience-mødet i november sidste år. Dette har været en utrolig opdagelsesperiode, sagde Insel, men familier leder efter indgreb, ikke papirer.

Efterhånden som genetiske forskere identificerer flere gener involveret i autisme, begynder de at klassificere autismetilfælde i henhold til deres tilknytning til særlige mutationer. Eichlers team, for eksempel, samlede for nylig en gruppe patienter med en mutation i CHD8 gen. Og se og se, siger Eichler, personerne delte mange symptomer: 73 procent havde for eksempel alvorlige mave-tarmproblemer ( CHD8 , opdagede forskerne efterfølgende, er også aktiv i tarmen). Sådanne fund kan igen pege på genspecifikke indgreb en dag. Det langsigtede håb er, at efterhånden som mere sjældne mutationer forbundet med autisme afdækkes, vil de berørte gener have en tendens til at konvergere på måder, der antyder molekylære veje, der er kritiske for neurologisk udvikling og funktion. Forskere er hurtige til at påpege, at de novo-mutationer kun er en del af autismehistorien. Forskere fortsætter med at jage efter arvelige mutationer og almindelige variationer, der også kan spille vigtige roller. Men ved at bruge de novo-mutationer til at sætte fokus på nogle af de involverede gener, har Wigler og andre givet fornyet håb for feltet. Faktisk, selvom Wigler indrømmer, at der er lang vej igen, før genetiske fund omsættes til brugbar medicin, ser han terapeutiske muligheder i selve naturen af ​​disse mutationer. Fordi de børn, der har autisme, har et dårligt gen og et godt gen, synes jeg, at der burde være måder at få det gode gen til at være mere aktivt og sandsynligvis vende tingene om, siger han.

De genetiske fund tyder også på, at endnu mere dramatiske (og etisk provokerende) former for terapi kan være mulige i en længere fremtid. For mange af de gener, som vi nu mener er vigtige for autisme, er generne i det væsentlige [aktive] efter otte til 16 ugers udvikling, siger Eichler. Så man skal ikke kun stille en diagnose tidligt, men nogle mennesker hævder, at man skal gribe ind tidligt for at gøre en stor forskel. Og fordi mange af de pågældende gener også er relateret til intelligens, siger Wigler, vil det være fristende at udnytte nye teknologier som prænatal genomanalyse og præcise nye genredigeringsværktøjer som en del af bredere interventioner i kognitiv udvikling. Det er lidt farligt at få fat i det, tilføjer han, for vi kommer til designerbabyer og de Gattaca verden. Autismeverdenen bringer os ansigt til ansigt med nogle science fiction-ting.

Så påtrængende som Wigler ønsker at forstå puslespillet ved autisme, overholder selv han visse begrænsninger for sin nysgerrighed. Forespurgt om han nogensinde var blevet fristet til at genskabe forbindelsen til David, den autistiske dreng, der inspirerede hans oprindelige interesse for sygdommen, vikkede han næsten tilbage. Nej, sagde han hurtigt. Det ville være indtrængende. Men han kan stadig ikke lade være med at tale om sin gamle kærestes bror med noget som ærefrygt. Det var ikke som om han prøvede at være anderledes, ved du? Det var han ikke, sagde han. Om noget, gjorde han sandsynligvis det modsatte. Men han var bare virkelig anderledes. Og det var en fantastisk ting.

Stephen S. Hall, en videnskabsforfatter med base i New York, underviser i videnskabskommunikation og journalistik ved New York University. Hans sidste historie for MIT Technology Review var Neurosciences nye værktøjskasse.

skjule