Medicinens nye værktøjskasse

På anden sal i en bygning i en af ​​South San Franciscos talrige erhvervsparker har en ny biotekvirksomhed etableret butik. Væggene har et frisk lag hvid maling, og bordpladerne er blanke og nøgne. Flisegulvene er stadig blanke, og en dyr ny cellesorteringsmaskine står urørt på læssepladsen nedenunder.

Bygningens nye beboer, iZumi Bio, forfølger en teknologi, der er lige så ny og fuld af løfter som laboratoriet selv – en teknologi, der bevæger sig hurtigere, end virksomheden kan fylde sit tomme rum. Det drejer sig om inducerede pluripotente stamceller (iPS): Voksne celler genetisk omprogrammeret til at fungere som embryonale stamceller, som kan blive til næsten enhver type celle i den menneskelige krop.

Denne historie var en del af vores juli-udgave 2009

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Forskere har talt om det medicinske løfte om stamceller i mere end et årti, selv før menneskelige embryonale stamceller med succes blev isoleret i 1998. Det meste af offentlighedens opmærksomhed har fokuseret på deres regenererende kraft: da stamceller kan forny sig selv og differentiere sig til specialiserede celletyper, kan de potentielt bruges til at bygge erstatningsorganer, helbrede rygmarvsskader eller reparere beskadiget hjernevæv. Men forskningsverdenen har også forfulgt et andet, endnu bredere mål: at bruge cellerne fra patienter med forskellige sygdomme til at udlede pluripotente stamceller, som ikke bare kan give anledning til de specialiserede celler i et bestemt organ eller væv, men til praktisk talt enhver celle. type. Disse celler kunne bruges til at skabe laboratoriemodeller af sygdom. For eksempel kunne en celle fra en Parkinsons-patient omdannes til en neuron, som ville udvise de progressive molekylære ændringer, der virker i den neurodegenerative lidelse. Denne type værktøj kunne fange detaljerne om menneskelig sygdom med hidtil uset nøjagtighed, og det kan revolutionere den måde, forskere søger efter nye behandlinger på.

At studere menneskelig sygdom i laboratoriet er en enormt udfordrende opgave. Det er for eksempel svært at få hjernevæv fra en nulevende Alzheimers-patient og umuligt at studere, hvordan det væv ændrer sig, efterhånden som sygdommen skrider frem. Dyremodeller kan kun give grove tilnærmelser til en menneskelig sygdom, og fanger i bedste fald nogle få af dens symptomer eller årsager. Men iPS-celler kunne give et meget mere omfattende billede. Fordi hver cellelinje kommer fra en menneskelig patient, afspejler cellerne den komplekse række af faktorer, der førte til patientens sygdom: de genetiske mutationer, virkningerne af miljøhistorien. Og fordi disse celler kan tilskyndes til at udvikle sig til en række forskellige vævstyper, kan videnskabsmænd se sygdommen udfolde sig i en petriskål. De kan for eksempel observere de subtile molekylære ændringer, der finder sted i neuronerne hos en patient med Alzheimers, længe før de afslørende tegn på sygdommen, såsom amyloide plaques, kan ses i hjernen. Det er forskellen mellem at forsøge at sammensætte detaljerne om et flystyrt fra billeder af vraget og at se en video af styrtet fra alle vinkler, med evnen til at stoppe, zoome ind og spole tilbage efter behag.

De seneste to år har været intet mindre end en revolution, siger John Dimos, seniorforsker ved iZumi. Disse celler eksisterede ikke rigtig for to år siden. Det hele er helt ny teknologi, og det åbner potentialet for helt ny videnskab. Virksomheden planlægger at udnytte det potentiale ved at udvikle en bank af iPS-celler fra patienter med forskellige sygdomme og bruge cellerne til at screene kandidater til lægemiddeludvikling.

Tusindvis af andre laboratorier springer på chancen for også at bruge iPS-celler - hvad enten det er for at skabe nye sygdomsmodeller, for at studere vævsudvikling eller endda for at finde ud af, hvordan man bygger væv til transplantation. Biologer siger, at feltet er ladet med en slags energi, der ikke er set siden kort tid efter, at DNA-strukturen blev opdaget. Dette er et virkelig sjældent fænomen i det biologiske forskningssamfund, siger Sheng Ding, kemiker ved Scripps Research Institute i La Jolla, CA. Det er en sensation, virkelig. Alle, mere eller mindre, arbejder på at bruge iPS-celle-teknologi til deres specifikke forskningsinteresse.

Stamceller 2.0
Forskere har ledt efter måder at omprogrammere voksne celler direkte i årtier. Den jagt er blevet skubbet frem af ønsket om at udvikle et alternativ til menneskelige embryonale stamceller, som er fyldt med både tekniske og etiske spørgsmål. Cellerne stammer sædvanligvis fra fire eller fem dage gamle embryoner, som ellers ville blive kasseret fra in vitro fertiliseringsklinikker (selvom nogle gange er embryoner blevet skabt udtrykkeligt til forskningsformål). Det er vanskeligt og meget ineffektivt at bruge denne teknik til at skabe en robust cellelinje. Ikke alene er selve embryonerne svære at få, men cellerne er sarte og svære at dyrke.

En anden teknik, terapeutisk kloning af mennesker, er endnu mere kontroversiel og både teknisk og praktisk udfordrende. Forskere overfører kernen af ​​en voksen celle til den udhulede skal af en ubefrugtet ægcelle - som derefter kan udvikle sig til et embryo, hvilket giver stamceller, der er genetiske kloner af de voksne celler. Men manglen på menneskelige æg til forskning har vist sig at være en enorm hindring, og videnskabsmænd har endnu ikke genereret klonede menneskelige cellelinjer.

Men for tre år siden fandt Shinya Yamanaka, fra Kyoto University i Japan, ud af, hvordan man returnerer voksne museceller til en embryonisk-lignende tilstand i en proces, der aldrig involverede et egentligt embryo. Han fandt ud af, at brug af en virus til at levere gener for kun fire specifikke proteiner til kernen af ​​en voksen celle kunne give den mulighed for at differentiere til en lang række celletyper, ligesom stamceller afledt af embryoner. Disse proteiner, der typisk findes i embryoner under udvikling, ser ud til at tænde og slukke for andre gener i et mønster, der er karakteristisk for embryonale snarere end voksne celler. Et år efter Yamanakas opdagelse rapporterede hans gruppe og to andre, at de kunne få menneskelige celler til at gøre det samme.

Som læge og venturekapitalist, der nøje fulgte stamcelleforskning, så Beth Seidenberg potentialet næsten øjeblikkeligt. Seidenberg, en partner hos Kleiner Perkins Caufield og Byers, slog sig sammen med et andet venturekapitalfirma, Highland Capital Partners, for at stifte iZumi i 2007 og finansierede virksomheden med 20 millioner dollars. Efter 20 år i farmaceutisk forskning har Seidenberg haft meget tid til at tænke over, hvad industrien gør rigtigt, og hvor det går galt. Hun siger, at jeg blev virkelig fascineret af tanken om at starte med en patient, der havde en sygdom og arbejde baglæns, hvilket er præcis det modsatte af, hvordan vi forfølger nye terapier til behandling af sygdom i dag.

For at illustrere den rolle, iPS-celler kan spille i lægemiddelopdagelsen, peger John Dimos på amyotrofisk lateral sklerose (ALS), en neurodegenerativ sygdom, han har studeret i årevis. Omkring 2 procent af alle tilfælde har en kendt genetisk årsag - en mutation i et gen kaldet SOD1. Næsten alt arbejdet i dyremodeller har fokuseret på denne sjældne form for sygdommen, fordi forskerne ved, hvordan man bruger genet til at udløse det hos mus. Med den nye teknologi kan forskere dog bruge en hudbiopsi til at generere pluripotente stamceller fra enhver patient med ALS. Genetikken og andre mulige faktorer, der ligger til grund for sygdommen, fanges i cellerne, selvom ingen eksplicit ved, hvad disse faktorer er. Det samme gælder for Alzheimers, diabetes, autisme, hjertesygdomme og utallige andre tilstande, hvis komplekse oprindelse har vist sig at være svær at identificere.

Som postdoc ved Harvard byggede Dimos en cellulær model af ALS, der gjorde det muligt for første gang at studere en neurodegenerativ sygdom uden for et dyr. Han og hans kolleger indsamlede hudceller fra en 82-årig kvinde med ALS, omprogrammerede dem til iPS-celler og instruerede cellerne til at differentiere til motorneuroner, der var genetisk identiske med donorens defekte celler. Det var det første papir, der viste, at man kan bruge en stamcelle til at se sygdomspatologi i en petriskål, siger Douglas Melton, meddirektør for Harvard Stem Cell Institute. Det betyder, at du nu kan studere sygdomme i petriskåle og ikke i mennesker. Det er kæmpestort.

Fordi de stammer fra menneskelige patienter med dokumenteret sygehistorie, er iPS-celler ledsaget af mængder af tidligere utilgængelige informationer. Du kan se fra deres sygehistorie sygdommens udvikling, hvordan de reagerede på forskellige lægemidler, præcis hvilke symptomer de oplevede, og hvornår, siger Dimos. Visse lægemidler kan være mere eller mindre effektive afhængigt af en patients genetiske sammensætning; nogle mennesker reagerer for eksempel godt på brystkræftmedicinen taxol, mens andre måske slet ikke reagerer. Hvis videnskabsmænd vidste, at specifik medicin virkede for visse mennesker eller omvendt fik dem til at lide alvorlige bivirkninger, kunne de bruge deres celler til at forsøge at finde ud af hvorfor - og bruge den information til at udvikle bedre terapier.

Indtil videre har forskere fra Harvard Stem Cell Institute og deres kolleger brugt iPS-celleteknologi til at skabe mere end 20 sygdomsspecifikke stamcellelinjer designet til at hjælpe dem med at studere tilstande, herunder Parkinsons og type 1-diabetes. Mens feltet stadig er i sine tidlige stadier, er forskere begyndt at se beviser for, at de kan replikere visse aspekter af menneskelig sygdom i en skål.

Det første mål for iZumi er at etablere sin egen bank af omprogrammerede celler. Til at starte med vil banken være fyldt op med celler, der stammer fra patienter med forskellige neurodegenerative sygdomme – ALS, spinal muskelatrofi og Parkinsons – samt en kardiovaskulær lidelse kendt som calcific aortaklapsygdom, som de studerer i samarbejde med samarbejdspartnere på Gladstone Institute ved University of California, San Francisco. Ved at skabe komplekse systemer af celler, der inkorporerer de forskellige celletyper, der er ramt i hver sygdom, såsom motoriske neuroner og skeletmuskelceller, kan de se præcist, hvordan ALS og de andre tilstande udvikler sig.

Virksomheden ønsker at udvikle lægemidler med fokus på terapier til neurodegenerative sygdomme. Det vil også arbejde sammen med andre medicinalvirksomheder for at finde behandlinger for andre sygdomme. Vi tror på, at vi vil have vores egen proprietære terapi i udvikling i det femte år – i 2012, siger administrerende direktør John Walker.

En ujævn vej
Hvis iPS-celleforskere har lært noget af sagaen om embryonal-stamcelleforskning, er det, at potentialet ikke altid omsættes til profit eller succes: på trods af det store løfte om embryonale stamceller, har opbygningen af ​​en forretningsmodel omkring deres terapeutiske anvendelse været en udfordring. Noget af skylden kan lægges på præsident George W. Bush. I 2001 - med henvisning til etiske indvendinger mod den proces, der blev brugt til at opnå cellerne, som ødelægger et dage gammelt embryo - begrænsede han føderale forskningsmidler til teknologien til et lille antal stamcellelinjer, der allerede eksisterede. Kontroversen, manglen på føderale investeringer og en vis usikkerhed omkring selve videnskaben gjorde nogle forskere tilbageholdende med at studere embryonale stamceller, og mange venturekapitalister var tøvende med at støtte bestræbelserne på at kommercialisere dem.

Barack Obama beordrede grænserne for føderal finansiering fjernet tidligt i hans præsidentperiode, men hans forgængers politik satte formentlig feltet mange år tilbage. Og embryonale stamceller er så kræsne og uforudsigelige, at det har været svært at udvikle behandlinger baseret på dem, selv bortset fra finansieringshindringerne. Først i år, mere end et årti efter, at menneskelige embryonale stamceller først blev isoleret, vil de endelig komme ind i kliniske forsøg. Den første terapi, en behandling for akut rygmarvsskade udviklet af bioteknologisk startup Geron, er på vej til forsøg senere i år.

Det er en slags 'gode nyheder, dårlige nyheder'-scenarier, siger Daniel Omstead, CEO for Hambrecht og Quist Capital Management. Hvert kvartal eller år ser du nye udviklinger, der gør dig meget begejstret for fremtiden, men mere velovervejet over ... at kunne tjene penge på kort sigt til investering i teknologi, der vil helbrede sygdom. Han er endnu ikke sikker på, om iPS-celleteknologi vil vise sig at være stamcellefeltets hjemmebane, og det er hans andre venturekapitalister heller ikke. Jeg tror, ​​at mange virksomheder vil komme ud af stamcelleområdet, men jeg ved ikke, at de nødvendigvis vil fokusere på iPS-celler, siger Amir Nashat fra Polaris Venture Partners, som har finansieret en virksomhed, der delvist er baseret på teknologien ( se tabellen ovenfor ).

Stamceller kan være lettere at kommercialisere som værktøjer til udvikling af lægemidler, et område, hvor den nye teknologi virker særligt lovende. Men iPS-celler rummer stadig mange ubekendte: de er ikke så godt undersøgt som embryonale stamceller, og der er endnu ikke nogen standard, som de kan måles efter. Det er en af ​​grundene til, at ingen endnu er villige til at påstå, at iPS-celler vil gøre embryonale stamceller forældede; inkonsistensen af ​​iPS-celler er faktisk et af de største forskningsstop i øjeblikket. Forskere forstår ikke helt hvorfor, men selv celler fra samme batch kan opføre sig meget forskelligt. Nogle er nemme at forvandle til andre væv; nogle er stædige. Og det hurtigt voksende repertoire af metoder til fremstilling af iPS-celler øger variabiliteten.

For kun et år siden måtte forskere bruge en virus til at indsætte de fire proteiner, der kræves for at forvandle en voksencelle til en iPS-celle. Virusset indsatte også små bidder af sig selv i cellens genom, en invasion, der ikke kun forhindrer terapeutisk brug, men gør laboratorieundersøgelser meget mindre pålidelige. Nyere metoder bruger proteiner eller kemikalier, mens nogle teknikker stadig bruger vira. Før de kan bruge de celler, der er genereret på alle disse forskellige måder, skal forskerne studere og dokumentere deres egenskaber. Vi har netop afsluttet den indledende karakterisering af en gruppe på 12 linjer, vi lavede. Og så lavede vi nogle flere, siger Jeanne Loring, direktør for Center of Regenerative Medicine på Scripps. Så vi lider af det samme som alle andre. Med andre ord: Åh min Gud, vi har flere streger, end vi ved, hvad vi skal gøre med.

Men Harvards Melton mener for det første, at disse problemer kun er midlertidige. Det hele kan løses på kort sigt – i det næste år eller deromkring, siger han. Derefter vil tricket være at finde ud af, hvordan man får cellerne til at differentiere sig på de ønskede måder. Der er mere end 200 forskellige slags celler i kroppen, og selvom iPS-celler har potentiel at blive til nogen af ​​dem, faktisk at få dem til at gøre det er en anden historie. Hvordan fortæller man en celle at blive en betacelle i bugspytkirtlen? Hvordan fortæller man, at det bliver en firkornet basalcelle eller en motorneuron? han siger. Forskere har allerede fundet ud af, hvordan man laver nogle neuroner og blodceller, for at nævne nogle få. Men de kan endnu ikke effektivt lave så vigtige typer som betaceller fra bugspytkirtlen, insulinproducenterne, der ødelægges ved diabetes. Alligevel, siger Melton, kommer vi tættere på.

Selvom det ser ud til at være langt væk, holder forskere stadig ude af muligheden for, at iPS-celleteknologi en dag kan blive brugt til behandling. Den nærliggende værdi for iPS-celler er i sygdomsmodellering, identifikation af veje og lægemiddelscreening og udvikling, siger George Daley, en stamcellebiolog ved Harvard University and Children's Hospital i Boston. Men jeg opgiver ikke håbet om, at vi vil generere celler, der vil have terapeutisk relevans.

For nu fokuserer iZumi og andre virksomheder dog skarpt på, hvad de tror vil være den mest umiddelbare brug af iPS-celler: som værktøjer til at forstå nogle af vores mest ødelæggende sygdomme og finde bedre måder at behandle dem på. Den nye teknologi, håber de, vil fundamentalt ændre den gentagne, variationer-på-et-tema tilgang til lægemiddeludvikling, der har hindret farmaceutiske fremskridt i de seneste år. De opdagelser, det gør muligt, kan en dag forvandle medicin til noget, vi kun lige er begyndt at forestille os.

Lauren Gravitz er freelanceskribent baseret i Los Angeles, CA.

skjule