Mirakelmolekylet, der kunne behandle hjerneskader og booste din falmende hukommelse

En bemærkelsesværdig forbindelse, som blev opdaget for mere end ti år siden, viser løfte i behandling af alt fra Alzheimers til hjerneskader - og den kan måske forbedre dine kognitive evner.

Ved

• Adam Piore arkiv side

25. august 2021

hr. Tech

Carmela Sidrauski ledte ikke efter et vidundermiddel. Test af tusindvis af molekyler under højhastigheds automatiserede eksperimenter i laboratoriet i Peter Walter ved University of California, San Francisco , plukkede hun en af ​​forbindelserne ud af afvisningskolonnen og flyttede den ind i den gruppe, der berettigede yderligere undersøgelse. Noget ved dens styrke fascinerede hende.

Det var i 2010; i dag lyder listen over potentielle terapeutiske anvendelser for det molekyle næsten for god til at være sand. Siden Sidrauskis beslutning om at se nærmere, har molekylet genoprettet hukommelsesdannelse hos mus måneder efter traumatiske hjerneskader og vist potentiale i behandling af neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers, Parkinsons og Lou Gehrigs sygdom (også kendt som amyotrofisk lateral sklerose eller ALS). Åh, ja – det ser også ud til at reducere aldersrelateret kognitivt fald og har gennemsyret sunde dyr – i det mindste mus – næsten fotografisk hukommelse.

Denne historie var en del af vores september 2021-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Sidrauski mener, at grunden til, at molekylet kan gøre så meget, er, at det spiller en væsentlig rolle i, hvordan hjernen håndterer stress fra fysiske skader eller neurologiske sygdomme. Under belejring af sådanne problemer lukker hjernen i bund og grund ned kognitive funktioner som hukommelsesdannelse for at beskytte sig selv. Det nye molekyle vender det om. Vi satte os ikke for at finde det her - vi stødte bare på det, siger Sidrauski. Men det er meget spændende at have en ny måde at modulere en vej, der kunne være central for en masse forskellige patologiske tilstande.

Vil det virke for at vende kognitiv tilbagegang hos mennesker? Vi ved det stadig ikke. Hidtil er det meste af arbejdet blevet udført i mus eller menneskeceller i en petriskål. Men vi vil snart vide mere: I 2015 blev molekylet licenseret af Calico Labs , Silicon Valley-bioteknologien etableret af grundlæggerne af Google for at finde lægemidler baseret på aldringsbiologien. Det hyrede Sidrauski som hovedefterforsker til at hjælpe med at omdanne hendes molekyle til en behandling for en lang række lidelser, herunder ALS og Parkinsons sygdom, såvel som skaden fra traumatisk hjerneskade. I februar meddelte Calico det forsøg med menneskers sikkerhed var begyndt om den første lægemiddelkandidat for neurodegenerative sygdomme, den havde udviklet baseret på molekylet, og at et studie i ALS-patienter skulle begynde senere i år. Andre mulige lægemidler til Parkinsons sygdom og traumatisk hjerneskade vil sandsynligvis følge.

Sådanne lægemidler kan stadig være et langt skud (de fleste kandidater i tidlige kliniske forsøg mislykkes), men tidlige succeser, kombineret med forskning udført af Walter og andre rundt om i verden i de senere år, har tilføjet vægt til en elektrificerende hypotese: at lammende kognitive problemer set. hos ofre for traumatiske hjerneskader, mennesker med Alzheimers og selv dem, der er født med de genetiske problemer, der er involveret i Downs syndrom, er ikke direkte forårsaget af sygdommene eller generne eller traumer, men af ​​den måde, cellerne reagerer på den resulterende stress.

Relateret historie

Løftet og farerne ved at manipulere hukommelsen Fundamentale opdagelser om hukommelsens natur kan føre til nye behandlinger for posttraumatisk stresslidelse, afhængighed og angst.

Hos mus har Sidrauski og Walter vist, at det molekyle, som de nu kalder ISRIB , virker ved at hacke en master pathway i neuroner, der regulerer det tempo, hvormed celler er i stand til at syntetisere nye proteiner, en proces, der er afgørende for hukommelsesdannelse og indlæring. Når celler udsættes for stress, har Walter og andre vist, kan det helt lukke ned for proteinsyntesen. Sidrauskis molekyle ser ud til at have en smuk enkel virkningsmekanisme, der tænder det med det samme.

Hvis det virker i mennesker, kan implikationerne for terapi være enorme og gennemgribende; de kognitive problemer som følge af en bred vifte af tilstande kunne vendes ved blot at justere den cellulære respons. Men det kommer med en fare: At manipulere en så grundlæggende proces øger også risikoen for utilsigtede og skadelige ændringer.

Vi er nødt til at forstå, om der er bivirkninger, siger Arun Asok, neuroforsker ved University of Wisconsin og ekspert i hukommelse, som ikke har været involveret i forskningen. Men folk har brug for stoffer som denne. Dette kan hjælpe et stort antal mennesker, der lider af tilstande, hvor der ikke er mange løsninger lige nu.

Lukker hjernen ned

Fra neurovidenskabens tidligste dage har efterforskere foreslået, at vores erindringer – de unikke konstellationer af sanseoplevelser og tanker, som vi opkalder, når vi husker en begivenhed – på en eller anden måde er kodet i de mange forbindelser mellem neuroner, der udgør den menneskelige hjerne.

Vi ved nu, at proteinsyntese sandsynligvis spiller en nøglerolle i denne proces: proteiner, som udgør disse forbindelser mellem neuroner, er de råmaterialer, der er nødvendige for at ætse en oplevelse ind i hjernen. Faktisk viste forskning udført i 1960'erne, at når videnskabsmænd kemisk blokerede proteinsyntese, var nye minder ude af stand til at dannes.

I 1980'erne og 1990'erne demonstrerede Walter, at når for mange udfoldede eller forkert foldede proteiner - som er karakteristiske for neurodegenerative sygdomme - blev opdaget inde i en celle, udløste det, hvad der svarer til en nødafbryderkontakt, der standsede al proteinkonstruktion, indtil problemet var løst. Handlingen, som Walter døbte det udfoldede proteinrespons, var beslægtet med en bragende rød alarm på en travl arbejdsplads, der stoppede arbejdet; cellulære reparationshold ville derefter konvergere på stedet, forsøge at løse problemet, og hvis alt andet mislykkedes, til sidst beordre cellen til at begå selvmord.

Forkert foldede proteiner, opdagede andre forskere kort efter, var blot et af mange problemer, der kunne få kroppens celler til midlertidigt at lukke proteinproduktionen ned. Sult, virusinfektioner, fysisk kraft, der beskadigede den cellulære arkitektur, det oxidative stress, der er almindeligt i aldrende celler, og mange andre stressfaktorer kunne også udløse cellulære kredsløbsafbrydere, der ville stoppe proteinets samlebånd. Faktisk ved forskerne det nu næsten nogen metabolisk forstyrrelse kan standse produktionen og potentielt udløse celledød. Til sidst gav andre navn til en bredere vej, der overlappede med Walters udfoldede proteinrespons. De kaldte det i integreret stressreaktion (ISR).

Det krævede ikke et stort spring af fantasi at spekulere på, hvilken rolle responsen kunne spille i hjernesygdomme, der påvirkede hukommelsen. Kunne de fejlfoldede proteiner og oxidativ stress, der akkumuleres med aldring, forklare aldersrelateret kognitiv tilbagegang? Kan stressreaktionen forklare, hvorfor fysiske skader forårsaget af traumatiske hjerneskader ofte viste sig at være så ødelæggende?

Molekylet, som Sidrauski fandt tilbage i 2010, giver et kritisk fingerpeg og muligvis en måde at manipulere svarene på.

Muse mirakler

Et par år før hun opdagede mirakelmolekylet, havde Sidrauski troet, at hendes videnskabelige karriere kunne være slut.

Datteren af ​​to argentinske lærde, der mødtes, mens de forfulgte kandidatgrader ved MIT, var Sidrauski oprindeligt blevet tiltrukket af videnskaben af ​​en personlig tragedie. Hendes far, Miguel, en økonom, var en verdenskendt ekspert i hyperinflation, og efter at have afsluttet sin ph.d. havde han opnået en fakultetsplads i MITs økonomiske afdeling. Men som 29-årig, da Sidrauski kun var to måneder gammel, døde hendes far pludselig af testikelkræft.

Før hun opdagede mirakelmolekylet, troede Carmela Sidrauski, at hendes karriere måske var slut.

MR TECH | FOTO: CALICO LABS

Fireogtyve år senere, i 1992, vendte Sidrauski tilbage til MIT som kandidatstuderende i laboratoriet i Tyler Jacks , en førende kræftforsker. Så slog kræften til igen; hendes mor fik diagnosen og døde kort efter. Sidrauskis arbejde med at tale og tænke på onkologi blev for smertefuldt. Så i 1994 flyttede hun til UCSF og sluttede sig til Walters laboratorium for at fokusere på mere grundlæggende spørgsmål om cellebiologi. Hun fik en ph.d. i 1999, startede en postdoc og var medforfatter til en række artikler om det udfoldede proteinrespons.

I 2000 besluttede Sidrauski imidlertid at træde væk fra den akademiske verden for at tage sig af sine to små børn. Og da hun endelig var klar til at vende tilbage, i 2008, opdagede hun, at hun havde været ude af arbejdsstyrken for længe til at få den slags forskningsbevillinger, der ville give hende mulighed for at fortsætte, hvor hun slap. Omkring det tidspunkt, i 2009, blev hun forfærdet over at opdage, at Walter var blevet diagnosticeret med nakkekræft og var midt i en aggressiv behandling.

Uden hjælp fra sin gamle mentor havde Sidrauski det svært at få et job. Hun søgte stadig, da Walter, på dette tidspunkt blev rask, fik hendes hjælp til et projekt. Han ønskede at finde molekyler, som han kunne bruge i laboratorieeksperimenter til at tænde og slukke for det udfoldede proteinrespons, i håbet om, at en bedre forståelse af den grundlæggende mekanisme en dag ville føre til nye lægemidler.

For at finde sådanne molekyler, gensplejste Sidrauski pattedyrceller til at udsende lys, hver gang proteinproduktionen blev lukket ned. Et automatiseret robotsamlebånd udsatte cellerne for mere end 100.000 forskellige molekyler, ét ad gangen; også tilføjet til cellerne var et bryg af kemikalier, der var giftige nok til at udløse en stressreaktion og stoppe proteinsyntesen. De celler, der ikke lyste op, pegede på lovende nye molekyler.

En dag, da Sidrauski granskede en bunke kort med aflæsningerne for afviste molekyler trykt på dem, fangede noget hendes øje. Et molekyle syntes at være langt kraftigere end resten. Det var landet i afvisningsbunken, fordi et andet sæt test havde antydet, at det var for uopløseligt til at være et potentielt stof.

Det er ikke meningen at stoppe, tænkte hun. Det er meget potent. Det var for godt til ikke at prøve.

Forbløffende nok virkede stoffet mere end en måned efter en skade, og virkningerne så ud til at vare ved på ubestemt tid.

Efter sin mavefornemmelse bestilte Sidrauski prøver i store mængder og begyndte at udføre tests på dets egenskaber. Den afviste forbindelse var ikke kun ekstremt effektiv til at forhindre aktivering af stressreaktionen; yderligere eksperimenter viste, at det kunne genoprette proteinsyntesen efter en stressfaktor. Hvad mere var, så det ud til at virke, da cellen lukkede ned efter nogen stressor. Hun var tilsyneladende faldet over en mulig lægemiddelkandidat, der var i stand til at modulere hovedafbryderen.

Så kom mere held.

I 2007 navngav en postdoc ved McGill University Mauro Costa-Mattioli havde også forsket i ISR. For at gøre det gav han mus et lægemiddel, der aktiverede responsen. Disse mus, viste han, var ude af stand til at lære eller danne nye minder. Da han derefter slettede et nøglegen, der var nødvendigt for at tænde ISR, opdagede han, at der skete noget endnu mere bemærkelsesværdigt: dyrene demonstrerede, hvad der svarer til fotografiske minder.

Costa-Mattioli var siden gået videre til Baylor College of Medicine, hvor han havde oprettet sit eget laboratorium for at teste ISR-vejen yderligere. Men Nahum Sonenberg, der drev McGill-laboratoriet og er en gammel ven af ​​Walter, arbejdede stadig på problemet. Ønskede Walter, at nogen i Sonenbergs laboratorium skulle teste dette nye molekyle på hans mus og se, hvad der skete?

Det virkede som et langskud. Men da Sonenbergs hold sprøjtede Sidrauskis molekyle ind i maven på de medicinsvækkede mus, dannede de nye minder - og bemærkelsesværdigt nok så stoffet ud til at slette ethvert bevis på svækkelsen.

Det krydsede blod-hjerne-barrieren, hvilket normalt ikke sker - og utroligt nok var det ikke giftigt, husker Walter. Og dette var nok den største overraskelse.

Der var også noget andet, der var bemærkelsesværdigt. Da de sprøjtede molekylet ind i maven af normal mus, var gnaverne i stand til at huske placeringen af ​​en platform i en undervandslabyrint og finde den tre gange hurtigere end mus, der havde modtaget falske injektioner. Sidrauskis molekyle så ud til at være en kognitiv forstærker såvel som en behandling.

Da forskerne annoncerede resultaterne i 2013, vakte nyheden en sensation, og den fangede også Silicon Valleys opmærksomhed. I 2015 annoncerede Calico, at det havde licenseret teknologien, og virksomheden hyrede Sidrauski til at hjælpe med at finde mulige lægemidler baseret på ISRIB.

Det var en meget nem beslutning at forlade den akademiske verden, husker hun. Startup'et gav hende mulighed for at optimere de lægemiddellignende egenskaber af forbindelser baseret på molekylet. Det var chancen for at gøre hendes opdagelse til en sikker og effektiv behandling.

Ung igen

I 2017 slog Walter og Costa-Mattioli sig sammen med Susanna Rosi på UCSF, ekspert i traumatiske hjerneskader. Forårsaget af alt fra bilulykker til sport til simple fald, er disse skader chokerende almindelige og fører ofte til varig skade. Omkring 1,5 millioner amerikanere lider af sådanne hjerneskader hvert år.

Forringet rumlig hukommelse er en almindelig effekt, der gør det vanskeligt at navigere gennem verden og udføre rutinemæssige hverdagsopgaver. En anden effekt er nedbrydning af arbejdshukommelsen, som er afgørende for ræsonnement og beslutningstagning.

Det er Rosis erfaring, at dyr med en sådan hjerneskade generelt aldrig lærer godt igen, men molekylet gjorde det umulige - det genoprettede deres evne til at lære, hvordan man blandt andet navigerer i en undervandslabyrint såvel som normale mus. Forskere inden for traumatisk hjerneskade havde længe troet, at terapeutiske indgreb skulle administreres kort efter skaden for at have nogen chance for at være effektive. Forbløffende nok virkede stoffet mere end en måned efter en skade, og virkningerne så ud til at vare ved på ubestemt tid.

Peter Walter, Sidrauskis mentor ved UCSF, har lavet banebrydende forskning i, hvorfor celler lukker proteinsyntesen ned.

MR TECH | FOTO: STEVE BABULJAK/UCSF

Da holdet bemærkede, at symptomer hos patienter med hjerneskader deler mange ligheder med det kognitive fald i forbindelse med aldring, besluttede holdet derefter at teste, om forbindelsen kunne vende symptomerne på aldring i sig selv. Der var grund til at tro, at det kunne virke: efterhånden som vi bliver ældre, begynder beskadigede celler at akkumulere, hvilket fører til en langsom opbygning af betændelse, som holdet mistænkte kunne være tilstrækkeligt til at udløse cellulære kredsløbsafbrydere og langsom proteinproduktion.

Holdet testede genkaldelsesevnerne hos forskellige populationer af mus i den vandige labyrint, denne gang adskilte dem efter alder. Ældre mus, der fik små daglige doser af ISRIB under en tre-dages træningsproces, var i stand til at udføre opgaven langt hurtigere end ældre kammerater, der ikke tog medicinen. Nogle var endda i stand til at matche præstationerne hos unge mus.

Inden for en dag efter at have modtaget en enkelt dosis, havde musene ingen af ​​de almindelige tegn på neuronal aldring, der normalt ses i hippocampus, som spiller en nøglerolle i indlæring og hukommelse. Elektrisk aktivitet i hjernen blev mere robust og reagerer på stimulering; evnen til at danne nye forbindelser mellem celler steg til niveauer, der normalt kun ses hos yngre mus. Ændringerne var langvarige og fortsatte, da forskere testede musene tre uger senere.

I andre undersøgelser viste stoffet også lovende med hensyn til at reducere aldersrelateret kognitiv tilbagegang.

Vi kan gøre gamle hjerner unge, siger Costa-Mattioli. Vi kan forynge hjernen. Vi kan tage en voksen hjerne og gøre den teenager i forhold til responsen på stimuli. Dette er en universel måde at forbedre hukommelsen i patologi, Alzheimers, traumatisk hjerneskade, Downs syndrom, men også normal hukommelse hos forskellige dyr og arter.

Husk succes

Der er stadig lang vej igen, før lægemidler baseret på ISRIB bruges til at behandle mennesker for neurodegenerative sygdomme, og det vil vare endnu længere, før nogen potentiel kognitiv forstærker er mulig.

Selvom der endnu ikke er fundet bivirkninger hos mus, skal test på mennesker være omfattende for at se, hvordan forbindelsen påvirker andre molekylære processer i cellen, siger Asok fra University of Wisconsin: Hvordan påvirker det selve neuronernes struktur over tid ? Medfører det en langvarig ændring i evnen til at danne minder?

Selvom der ikke er nogen bivirkninger, er langtidshukommelsesforskere forsigtige med at forsøge at bruge stoffer til at forbedre kognition hos raske mennesker.

I 1970'erne, 1980'erne og 1990'erne fejlede en lang liste af lægemiddelkandidater, der havde til formål at forbedre hukommelsen hos normale mennesker, i forsøg på mennesker, siger James McGaugh, en neurobiolog ved University of California, Irvine. Stort set alle af dem havde succes i forsøgsdyr. Hos mennesker forårsagede næsten alle alvorlige bivirkninger eller virkede ikke som håbet.

Der er en forskel, siger McGaugh, mellem at udvikle et lægemiddel, der kan hjælpe mennesker med hukommelsesproblemer, og at skabe et, der generelt vil forbedre hukommelsen hos raske mennesker. Det sidste, foreslår han, er usandsynligt, at det vil ske - eller i det mindste er der ingen beviser i lægemiddelforskningens historie for, at det vil ske.

Relateret historie

Googles lange, mærkelige livstidsrejse Hvorfor lever en muldvarprotte 30 år, men en mus kun tre? Med 1,5 milliarder dollars i banken er Googles anti-aging spinout Calico rig nok til at finde ud af det.

Jeg er ikke overbevist om, at du generelt vil overlade systemet og få læringen til at gå bedre, siger McGaugh. Faktisk, lad mig tage det lidt længere. Hvis det er en normal tilstand, kan du gøre tingene værre. Du kan begynde at affyre alle slags ting, der ikke skal affyres.

Da menneskelig testning begynder på potentielle lægemidler baseret på det molekyle, som Sidrauski opdagede for mere end ti år siden, kunne vi begynde at få svar om dets potentiale til at behandle nogle af vores mest ødelæggende neurodegenerative sygdomme. Uanset resultatet af disse tests, er denne forskning en bemærkelsesværdig videnskabelig historie om held og lykke og skæbnens luner.

Havde Walter ikke tilbudt Sidrauski en ny stilling, havde hun ikke valgt at se nærmere på et afvist molekyle, og havde hendes mentor ikke ringet til sin ven hos McGill, ville opdagelsen aldrig være blevet gjort.

Sidrauski driver nu sit eget laboratorium i Calico og har et minde – en gave fra kunststudiet til hendes mentor Walter, som er en amatørskulptør. Smedet af metal er det glitrende stykke brødrister-størrelse en repræsentation af det magiske molekyle ISRIB. Walter præsenterede det for Sidrauski kort før hun rejste for at slutte sig til Calico.

Det er smukt, siger hun. Den har alle atomerne - alle atomer og hydrogener. Det er meget smukt.

Adam Piore er freelancejournalist baseret i New York. Han er forfatter til Det Body Builders: Inside the Science of the Engineered Human , om hvordan bioteknik ændrer moderne medicin.

skjule