Mød de grise, der kunne løse den menneskelige organtransplantationskrise

Foto af babygrise under et lys Laetitia Vancon

Anlægget ligger midtvejs mellem Münchens centrum og dens internationale lufthavn, omkring 37 km mod nord. Udefra ligner det stadig den statsdrevne gård, det engang var, men kig ind gennem vinduerne i det gamle stuehus, og du vil se værelser proppet med avanceret laboratorieudstyr.

I en nyere bygning på bagsiden af ​​gården tager Barbara Kessler sine sneakers af og sprøjter sine bare fødder og hænder med antiseptisk middel. Den snoede dyrlæge træder over en tapet linje i brusebadet og efterlader alt, hvad hun kan fra omverdenen: tøj, ur, øreringe. Hun skrubber sin krop og sit hår – et snærende snit, så det er nemmere at klare disse hyppige vaske.

Efter badet finder hun sin størrelse blandt de pæne stakke af medfølgende tøj og trækker i et par sorte bukser, en rød skjorte og sorte Crocs. Uden for omklædningsrummet tilføjer hun en sort strikhue for at forhindre, at selv hendes kortklippede hår overfører bakterier, og skrider så ned ad gangen til støvlerummet, hvor hun forsigtigt træder ind i knæhøje gummistøvler, der er power-vaskede efter hver brug.

GLAD VANCON

Alle disse forholdsregler er for at beskytte dyr, der ikke er kendt for deres renlighed: svin. Og når først Kessler åbner døren til indendørs kuglepenne, er lugten ikke til at tage fejl af. Det er jo en svinestald.

Da Kessler låser den ene sti op for at vise sin beboer frem, vandrer en ung so ud og begynder at gå på opdagelse. Som andre grise her efterlades soen navnløs, så hendes omsorgspersoner ikke bliver for knyttet. Hun skal lokkes tilbage bag en metallåge. For det utrænede øje virker hun og ligner stort set enhver anden gris, men mindre.

Det er, hvad der er indeni dette dyr, der betyder noget. Hendes krop er blevet gjort lidt mindre svineagtig med fire genetiske modifikationer, der gør hendes organer mere tilbøjelige til at blive accepteret, når de transplanteres til et menneske. Hvis alt går efter planen, kan hjertet, der er travlt pumpet inde i en gris som denne, en dag slå i stedet for i en person.

Forskellige typer væv fra gensplejsede grise bliver allerede testet på mennesker. I Kina har forskere transplanteret insulinproducerende pancreas-øceller fra genredigerede grise til mennesker med diabetes. Et hold i Sydkorea siger, at det er klar til at prøve at transplantere grisehornhinder til mennesker, når det først får regeringens godkendelse. Og på Massachusetts General Hospital meddelte forskere i oktober, at de havde brugt genredigeret grisehud som et midlertidigt sårdækning for en person med alvorlige forbrændinger. Hudplastret, siger de, virkede lige så effektivt som menneskehud, hvilket er meget sværere at opnå.

Men når det kommer til liv-eller-død organer, som hjerter og lever, skal transplantationskirurger stadig stole på menneskelige dele. En dag, lyder drømmen, vil genetisk modificerede grise som denne so blive skåret op, deres hjerter, nyrer, lunger og lever vil blive kørt til transplantationscentre for at redde desperat syge patienter fra døden.

I udkanten af ​​München, Tyskland, opdrætter forskere ved Center for Innovative Medical Models Facility ved Ludwig-Maximilians University med genetisk modificerede grise i håb om til sidst at kunne bruge organer fra deres efterkommere til menneskelige transplantationer. Laetitia Vancon

Babys død Fae

I dag i USA, 7.300 mennesker dør hvert år fordi de ikke kan finde en organdonor – to tredjedele af dem i mangel af en nyre . I mange tilfælde er det eneste håb en andens tragedie: en ulykke, der dræber en, hvis organer kan høstes.

Kirurger, der ledte efter en anden kilde til organer, kiggede først på aber, fordi de er de dyr, der ligner os mest. I 1984 modtog en lille pige kendt som Baby Fae et bavianhjerte, men døde 20 dage senere , efter hendes immunsystem angreb det. Baby Faes korte liv og hurtige død fik global opmærksomhed; mange fordømte tanken om at dræbe vores nærmeste dyreslægtninge for at redde os selv. An meningsindlæg af en kardiolog i Washington Post beskrev proceduren som medicinsk eventyrlyst. En anden, i Tidsskrift for medicinsk etik , fik overskriften Baby Fae: A beastly business.

Så, i 1990'erne, vendte forskere og biotekvirksomheder sig til svin som den foretrukne donor. Da vi spiser grise (120 millioner af dem om året alene i USA), virkede det for mange mindre moralsk belastet at tage deres organer. Videnskabeligt har deres organer nogenlunde den rigtige størrelse, med lignende anatomi, og grise når voksenalderen på omkring seks måneder - meget hurtigere end primater. Men der opstod et problem: Grise rummer vira, der kan få folk til at springe. Hvad mere er, med den simple genteknologi, der var tilgængelig på det tidspunkt, holdt de transplanterede organer ikke længe, ​​da de blev testet i aber. De var simpelthen, genetisk set, for fremmede.

Når det kommer til liv-eller-død organer, som hjerter og lever, skal transplantationskirurger stadig stole på menneskelige dele.

Mere end to årtier senere har fremskridt inden for genteknologi genoplivet udsigten til såkaldte xenotransplantationer. Den hotteste kilde til debat på området: præcis hvor mange genredigeringer er nødvendige i grise som disse for at overvinde artsbarrieren. En velfinansieret amerikansk virksomhed, eGenesis, som leder mere-er-bedre-lejren, siger, at det har foretaget et tocifret antal ændringer af de grise, det opdrætter med et søsterselskab i Kina.

Tyskerne på München-anlægget er i less-is-more-lejren. De grise, de arbejder med, har tre vigtige genetiske modifikationer, der oprindeligt blev lavet for mere end ti år siden - alle designet til at forhindre bavianer og mennesker i at afstøde deres organer. At slå et gen ud, der producerer et sukker kaldet galactosyltransferase, forhindrede modtagerens immunsystem i straks at afstøde et organ fra en anden art. Den anden ændring tilføjede et gen, der udtrykker human CD46, et protein, der hjælper immunsystemet med at angribe fremmede angribere uden at overreagere og forårsage autoimmun sygdom; den tredje introducerede et gen for et protein kaldet trombomodulin, som forhindrer de blodpropper, som ellers ville ødelægge det transplanterede organ.

Et mindre antal redigeringer kan bedre kontrolleres og måles, og deres virkninger er nemmere at dokumentere, siger Eckhard Wolf, der driver denne tidligere statsfarm i udkanten af ​​München, nu kaldet Center for Innovative Medical Models. Hvis noget går galt, som det ofte sker ved xenotransplantation, vil det være klart, hvor problemet ligger. Med flere redigeringer kommer flere potentielle problemer. På et tidspunkt står man i en situation, hvor man ikke aner, hvad en yderligere genmodifikation gør, siger han.

Størrelsen af ​​en hjerte

I 2018 blev hjerterne fra grise fra München-centret transplanteret til 14 bavianer. To af aberne overlevede i seks måneder, det længste noget dyr har levet med et hjerte fra en anden art. I en rapport i Natur sidste december beskrev de tyske forskere deres præstation som en milepæl på vejen mod klinisk hjerte-xenotransplantation.

Dyrlæge Barbara Kessler viser sit anlægs yngste pattegrise frem. Laetitia Vancon

Af de første fem bavianer, der fik et grisehjerte, døde fire inden for en dag eller to, og da den femte døde efter en måned, var dens hjerte sygt. I det næste parti bavianer oversvømmede Wolfs samarbejdspartner Bruno Reichart, en pensioneret hjertetransplantationskirurg, organet med næringsstoffer, hormoner og røde blodlegemer, fra det blev fjernet fra grisen, til det var fuldt funktionelt i modtagerdyret. Tre bavianer behandlet med denne tilgang levede i 18, 27 og 40 dage.

De sidste fem bavianer havde samme procedure, men blev også holdt på et immunsuppressivt stof. To levede i 182 og 195 dage, men de måtte aflives sidste år, da de stadig var ved godt helbred, fordi det var så udfordrende at fortsætte anti-afstødningsterapien. Det er ikke praktisk at efterlade en intravenøs linje i en bavian i mere end seks måneder. Men det er heller ikke en simpel ting at overbevise en bavian om at tage stoffer. Ligesom små børn modstår de at drikke noget, der lugter af medicin.

Reichart siger, at han arbejder på et bedre leveringssystem, der vil gøre det muligt for bavianerne at blive på anti-afstødningsstofferne i mindst et år - den tid, han siger, der er nødvendig for at bevise, at xenotransplantation er klar til at blive testet i mennesker.

Midtvejs i deres bavianstudie bemærkede Wolf og Reichart dog et uventet problem: hjerterne, der blev høstet fra unge grise for at sikre sig, at de var små nok til bavianer, blev ved med at vokse, som om de stadig var bestemt til at holde i live en 600-pund ( 270 kilo) gris. Det transplanterede hjerte vejede 62 % mere end et typisk bavianhjerte: massiv hjerteovervækst, da deres papir beskrev det. I bavianerne fortrængte de nye hjerter andre essentielle organer og forårsagede i nogle få tilfælde dyrets død.

Efter at have taget brusebad, vasket sit hår og taget sterilt tøj på, kigger Kessler ind i et værelse, der huser forskningsgrisene.

På svineanlægget viste Kessler mig Wolfs løsning på dette problem: to søstersøer, skabt med endnu en CRISPR-genredigering. Det har forskere slukket dyrenes væksthormonreceptor-gen (GHR), hvilket efterlader dem omkring halvdelen af ​​vægten af ​​en typisk gris. Begge tipper vægten ved omkring 175 pund (79 kg), sammenlignet med næsten 400 pund for en normal so. Den gravide søster stod på tværs af gangen, alene i en kuglepen mod væggen. Metalstænger forhindrede hende i at ligge ned mod væggene - en forholdsregel for at beskytte pattegrisekuldet. Selvom hun blev opdrættet med en hangris i fuld størrelse, skulle omkring halvdelen af ​​hendes afkom mangle deres GHR-gen.

Omkostningerne ved at spare til liv

Det er ikke billigt at skabe en genredigeret gris og derefter hæve den til den standard, der kræves af US Food and Drug Administration og andre agenturer, der ville regulere gris-til-menneske-transplantationer rundt om i verden. Kessler og hendes kolleger kloner griseembryoner ved at putte det ønskede genetiske materiale i æg, der er indsamlet mandage og tirsdage fra et lokalt slagteri. For at minimere bakterier skal hver ny linje af grise starte med at undfange dyret i en laboratorieskål, levere det ved kejsersnit og adskille det fra sin mor ved fødslen. Senere bakteriefri generationer kræver ikke så mange forholdsregler og koster kun omkring 10 gange prisen for at opdrætte en gris til bacon og svinekød, siger Kessler.

Omkring 120 genredigerede voksne grise og 150 smågrise lever på denne svinefarm (en af ​​kun en håndfuld på verdensplan), men selv den har ikke råd til at opdrætte grise til den standard, der vil være nødvendig, før et organ bliver transplanteret til en person. Wolfs statstilskud dækker ikke udgifterne til HEPA-filtre til at rense luften i alle rum på griseanlægget eller til at bestråle de specielle vegetariske foderpiller, der er lastet ind. Forskerne har i årevis lobbyet for finansiering til at bygge et hegn til holde vildsvin – og deres bakterier – væk fra ejendommen.

Forsker Kurome Mayuko forbereder sig på at arbejde med svineembryoner og introducerer genredigeringer, der forhåbentlig vil gøre deres transplanterede organer mere accepterede af mennesker. LAETITIA VANCON

Reichart siger, at han bare mangler midler til at fuldføre endnu et forsøg, og holde bavianer i live i et helt år med grisens hjerter, før han er klar til at teste dem i mennesker. Andre grupper nærmer sig også. I Florida siger transplantationskirurgen Joseph Tector, nyligt flyttet til University of Miami, at han bare har brug for tid til at bygge et svineanlæg som Wolfs eneste strengere, og så vil han være klar til at teste svinenyrer hos mennesker. University of Alabama-Birmingham har en grisefacilitet til at støtte kliniske transplantationer, hvor eksperter ser på både hjerter og nyrer. Deres første kliniske forsøg med xenotransplantation kan være hos babyer født med medfødte hjertemisdannelser. Et grisehjerte kunne tjene - som det var håbet for Baby Fae - en bro, indtil de kan modtage et menneskehjerte.

Reichart siger, at han ikke gør det brug for at være den første, der med succes laver en xenotransplantation. Men han tror, ​​han sandsynligvis vil være blandt de første, da han er så tæt på. Efter årtiers forskning er grisene i laboratoriet i München måske bare dem, der tillader kirurger at bryde artsbarrieren.

skjule