Moderna Therapeutics: The Next Genentech?

Hurtigt bioteknologisk PR-tip: Når du forlader stealth-tilstand, er det en måde at komme over støjen ved at bebude din virksomhed som den næste Genentech. Det var tilgangen til Moderna Therapeutics , en Cambridge, MA-baseret startup, der annoncerede sig selv sidste torsdag, og afslørede, at den havde rejst mere end 40 millioner dollars og tiltrukket et all-star sæt bestyrelsesmedlemmer og videnskabelige rådgivere.

At annoncere, at du måske er på vej til at blive Genentech II, hæver barren en smule. Og ved første rødme ser Moderna ud til at komme over den meget høje bar.

Konceptet er mildest talt spændende. Biologiens centrale dogme er DNA til RNA til protein. Selvom der er vundet Nobelpriser for opdagelser, der udvider dette centrale dogme (opdagelsen af ​​revers transkriptase, for eksempel), ligger kernetilgangen til grund for de første adskillige generationer af bioteknologiske produkter. Tænk på EPO, Neupogen eller bedstefaren til dem alle, human insulin. Du manipulerer DNA'et i laboratoriet og udtrykker derefter proteinet i produktionsanlægget. Så putter du det i et hætteglas og sælger det til patienten, som får en indsprøjtning eller en infusion. Hovedrollen for dogmets mellemmand, messenger RNA (mRNA), er en passiv rolle: bliv transskriberet fra DNA'et, og bliv til gengæld oversat til protein.

Moderna vender dogmet på hovedet: gå direkte til RNA'et, gør nogle smarte kemiske tricks til det og lever det direkte ind i kroppen. Dette gør patienten selv ind i produktionsanlægget. Vi bærer alle rundt på cellulære proteinfabrikker, kendt som ribosomer, og hvis de aktiveres korrekt, kan de udnyttes (til en meget lavere koste ) til at producere proteiner, som vi har mangler i.

En rapport om Moderna citerede ventureinvestor Noubar Afeyan fra Flagship Ventures for at sige, at virksomheden bygger på mange ting, der er blevet prøvet før. En af disse ting er genterapi, der giver gener (det vil sige DNA) via vira eller andre leveringsmedier og forsøger at få celler til at udtrykke disse gener. Disse tilgange forsøgte også at bruge kroppen som en produktionsfacilitet. Desværre med nogle nyere spændende undtagelser , de fleste af dem har fejlet.

Bortset fra denne nyhed gør tre ting Moderna så interessant:

Anvendelsesbredde
Da mekanismen potentielt er så universel, kan der produceres proteiner, der adresserer et vilkårligt antal sygdomme. Virksomheden sagde det vil først fokusere på områder, hvor proteinterapi allerede er veletableret: onkologisk støttende behandling, arvelige genetiske lidelser, hæmofili og diabetes. Men virksomheden hævdede også, at den også kan fremkalde produktion af intracellulært proteiner, der aldrig kunne gives eksogent på grund af effektivitet eller immunogenicitetsproblemer. Skulle denne tilgang virke, og det er lidt af et langt skud, åbner det op for nye anvendelsesområder til medicinalindustrien.

Gentag doseringen
I modsætning til mange genterapier, som potentielt kan være helbredende, vil patienten i Modernas tilfælde skulle doseres med mRNA igen og igen. Tænk tilbagevendende indtægtsstrøm.

Intellektuel ejendom
Da Genentech og Amgen blev grundlagt, havde ingen af ​​dem monopol på produktionen af ​​alle menneskelige proteiner i bakterier. Da monoklonale antistoffer blev opfundet i Cesar Milsteins laboratorium i Cambridge, Storbritannien, Milstein blev afskrækket fra patentering af konceptet. Men i Modernas tilfælde var arkivering af bred og dyb intellektuel ejendom virksomhedens centrale fokus og en stor grund til, at virksomheden forblev i stealth mode i de sidste to år. Det betyder, at selvom andre virksomheder formår at muliggøre brugen af ​​mRNA-baserede teknikker i områder, der endnu ikke er udforsket af Moderna, kan virksomheden stadig kræve royalties.

Samtidig er der tre store spørgsmål:

Levering
Står Moderna ikke over for en dobbelt forhindring, først i forhold til selektivt at komme ind i den rigtige slags celle og derefter i at opnå det rigtige terapeutiske dosisniveau? Den første af disse forhindringer repræsenterer den samme slags leveringsproblem, som har givet en så enorm udfordring for RNA-interferens (RNAi) virksomheder som Alnylam.

Den anden del af leveringsudfordringen har at gøre med, hvad der sker med mRNA'et, når det er inde i den rigtige slags celler. Hvor mange celler er det præcist trængt ind i? Hvad er ekspressionsniveauerne over tid af de ønskede proteiner på en per-celle eller per-væv basis? Vil niveauerne i en patient være de samme som i den næste? Det vil være svært at opnå passende dosering uden at udløse alarmklokkerne hos Food and Drug Administration.

Hvor er de andre investorer?
Den eneste institutionelle investor, der blev nævnt i pressemeddelelsen, var Flagship Ventures. Hvis andre VC-virksomheder var involveret, ville man forvente, at de delte rampelyset. Så enten besluttede Flagship, at det, det havde i Moderna, var så godt, at det ikke ønskede eller behøvede at dele, eller andre VC-fonde blev henvendt og sagde nej. Det bliver interessant at lære i løbet af de kommende uger, hvilken af ​​disse forklaringer, eller hvilken kombination af dem, der vedrører.

Hvad er værdien i de første applikationer?
Lad os antage, at Moderna-tilgangen virker. Pludselig kan EPO, Faktor VIII og beta-globin alle produceres hos patienter med mangel på disse proteiner blot ved at dosere dem regelmæssigt med mRNA. Men hvad så? Der er allerede terapier på markedet, der vil gøre dette. Faktisk vil nogle af dem blive generiske og vil få følgeskab på markedet af biosimilarer, der formodentlig vil koste mindre end de eksisterende (dyre) lægemidler. Desuden er mange af nutidens mest succesrige proteinterapier blevet modificeret (f.eks. pegyleret) for at forbedre deres halveringstid. Hvor ville det være fordelen ved en injektion af mRNA frem for en af ​​proteiner, især et andengenerations, langtidsvirkende protein såsom Amgens Neulasta ?

Måske ville fordelen komme i proteiner, der ikke kan injiceres som sådan, fordi de fremkalde uønskede immunreaktioner fra patienter. Men der er ikke for mange eksempler, der kommer til at tænke på ( trombopoietin er en). Det kan være en af ​​grundene til, at Moderna CEO Stéphane Bancel sagde at virksomheden ville indgå i partnerskab med de største markedsindikationsområder, som f.eks. kræft, og samtidig bevare sjældne sygdomme (hvor intracellulær proteinproduktion kan give mening) for sig selv.

Sammenfattende afspejler Moderna en ny tilgang. For det fortjener dets grundlæggere og visionære investorer deres velfortjente dag i søgelyset. Det er især prisværdigt, at en ventureinvestor i det nuværende finansieringsmiljø uden pisk, Splenda, ville skabe en god gammeldags fuldfed latte af en biotekvirksomhed. At finansiere det overstrømmende, energisk beskyttelse af IP og holde aktierne for dig selv er sandsynligvis alle kloge træk. Men for at resten af ​​os kan se Moderna som en ny Genentech, bliver Moderna i det mindste nødt til at forklare, hvordan den adresserer grundlæggende spørgsmål som levering og konsistent dosering på tværs af væv og patienter.

skjule