Mysteriet om knudede proteiner

Proteiner er lange kæder af aminosyrer, der er essentielle byggesten for alt levende. Disse kæder danner komplekse tredimensionelle former, der spiller en nøglerolle i deres funktion - når molekyler passer sammen som en lås og en nøgle, for eksempel.

Så en af ​​de store udfordringer i molekylærbiologi er at forstå, hvordan proteiner danner disse former, og hvordan de gør det så pålideligt og hurtigt. Dette er problemet med proteinfoldning.

Der er et interessant subplot i dette mysterium. I mange år hævdede molekylærbiologer, at selvom proteiner kan være meget sammenfiltrede, kunne de ikke danne knuder under almindelige omstændigheder, fordi dette ville fange strukturen og forhindre den i at folde yderligere.

Siden århundredeskiftet er der dog opstået en anden opfattelse. Biologer har opdaget, at nogle proteiner danner knuder. Og det rejser et par interessante spørgsmål: hvordan dannes disse knuder og hvorfor?

I dag får vi et indblik takket være Sophie Jacksons arbejde ved University of Cambridge og et par venner. Disse fyre gennemgår området for knudedannende proteiner og opstiller de store spørgsmål, der forbliver ubesvarede.

Dette arbejde har et betydeligt potentiale. Proteiner, der er udfoldet eller forkert foldet, kan have toksiske virkninger, så en bedre forståelse af knuder og hvorfor de dannes kan have vigtige medicinske implikationer.

Knob er normalt katalogiseret i forhold til antallet af krydsninger og antallet af variationer, disse krydsninger tillader. En simpel trefoil-knude har tre krydsninger med kun én variation, så denne er betegnet 31. Den mere komplekse knude med fem krydsninger har to versioner betegnet 51 og 52, mens knob med syv krydsninger findes i syv varianter betegnet 71, 72, … 77. Og så videre. Antallet af variationer stiger eksponentielt med krydsningstallet.

Biologer har opdaget et stigende udvalg af knudede proteiner. Faktisk er omkring 1 procent af posterne i Protein Databank er knyttet, og mindst 19 proteiner danner simple 31 trefoils.

Nogle af disse sammenknyttede proteiner spiller en vigtig rolle i menneskelig biokemi. For eksempel er human ubiquitin C-terminal hydrolase isoform 1 (UCH-L1) 52 knudret og tegner sig for op til 5 procent af opløselige proteiner i neuroner.

UCH-L1 har været i fokus for betydelige undersøgelser, ikke mindst fordi en ubundet version af dette molekyle er impliceret i Parkinsons sygdom. I en undersøgelse brugte forskerne en optisk pincet til at skabe forskellige versioner af dette molekyle, der enten var uknyttede, 31 knudede eller 52 knudrede. De målte derefter, hvordan proteinet foldede sig igen.

Som det viser sig, forsinker tilstedeværelsen af ​​en knude markant hastigheden, hvormed et protein folder. Det skaber også et mere komplekst energilandskab, der gør det muligt at danne en meget bredere vifte af mellemformer under foldningsprocessen. Hvad mere er, ender den 52 knudrede region med at blive meget større, end den behøver at være.

Præcis hvilken rolle de ekstra former kan spille, eller hvorfor en langsommere foldningshastighed kan være vigtig, er ikke klart. Alt dette skal udforskes beregningsmæssigt i fremtiden. Kompleksiteten af ​​disse problemer gør dette svært, selv for nutidens mest kraftfulde computere, så bedre foldesimuleringer vil være et vigtigt område for fremtidigt arbejde.

Et interessant fingerpeg er, at der ofte forekommer knuder i proteiner nær de steder, hvor enzymer binder til molekylet. Det tyder på, at knudeformen udgør en afgørende del af låse- og nøgleformen. Dette kan forklare deres tilstedeværelse - knuder kan tillade et protein at danne former, som ellers er vanskelige eller umulige at opnå.

Jackson og co afslutter med at liste et sæt uløste spørgsmål i dette felt. Nogle af disse er relateret til begrænsninger i den måde, biologer kan simulere knude på - for eksempel, går disse simuleringer glip af nogle vigtige trin i knudeprocessen?

En anden udfordring er at forstå, om mere komplekse strukturer kan dannes ud af sammensatte knuder, når en knude dannes inde i en anden. Noget teoretisk arbejde tyder på, at denne slags strukturer kan have vigtige fordele.

Og endelig, er det muligt at ændre et knyttet protein til et uknyttet protein med et par fornuftige snit i strukturen? Det er noget, som et initiativrigt enzym nemt kan opnå.

En bedre forståelse af den rolle, knuder spiller i proteinfoldning, vil have vigtige konsekvenser for biokemi. Og denne form for viden kan også bruges til at opdage og udvikle terapeutiske lægemidler. Derfor har disse spørgsmål mere end akademisk interesse.

Ref: arxiv.org/abs/1610.05779 : Sådan foldes indviklet: Brug teori og eksperimenter til at optrevle egenskaberne ved knudede proteiner

skjule