211service.com
Obesity's Cellular Traffic Jam
Fedthormonet leptin blev engang tænkt som et potentielt fedme-vidundermiddel, men virkeligheden har vist sig mere kompleks. Leptin er et signal frigivet af fedtceller, der fortæller hjernen, hvornår den skal stoppe med at spise, og i første omgang viste det sig lovende ved behandling af fedme hos mus. Men nu er det kendt, at overvægtige mennesker faktisk har høje niveauer af leptin - deres hjerner bliver bare døve for dets signal. Denne tilstand, kaldet leptinresistens, har vist sig vanskeligere at forstå og overvinde.
Super-størrelse: At reducere proteintrafikpropper inde i cellerne hos overvægtige mus hjælper dem med at tabe sig, når de også behandles med leptin, et appetithæmmende hormon.
En ny undersøgelse offentliggjort i Cellemetabolisme af Harvard Medical School finder forskere, at leptinresistens kan være et resultat af en trafikprop i den proteindannende del af hjerneceller: en struktur kaldet endoplasmatisk reticulum (ER), hvor proteiner dannes, foldes og sendes til andre dele af hjernecellerne. celle.
Hovedforfatter Umut Ozcan, en forsker ved Children's Hospital Boston, forklarer, at celler bliver døve for leptin, når proteinproduktionen går skævt - en tilstand kaldet ER-stress. Hvis der er mere efterspørgsel, end ER kan håndtere, begynder proteiner at aggregere, siger han. Visse kemiske signaler kan også bremse produktionen og skabe den samme effekt. ER-stress får cellen til at frigive en række kemiske signaler i et forsøg på at rette op på situationen - en proces kaldet den udfoldede proteinrespons - og hvis tilstanden bliver ekstrem, kan cellen i sidste ende dø.
Ozcan havde tidligere knyttet ER-stress i visse kropsvæv til type 2-diabetes og insulinresistens, hvilket fik dem til at undersøge, om den samme tilstand kunne være forbundet med fedme. Holdet opdagede, at mus fodret med en kost med højt fedtindhold viste tegn på ER-stress i hypothalamus, hovedregionen i hjernen, der modtager signaler fra leptin. Forskerne slettede derefter et protein i hypothalamus hos normale mus, hvilket svækkede ER-funktionen og gjorde celler sårbare over for ER-stress. Disse mus blev alvorligt leptinresistente og begyndte at blive overvægtige, når de blev fodret med en kost med højt fedtindhold, siger Ozcan.
Desuden fandt forskerne ud af, at lindring af ER-stress hos overvægtige mus kunne hjælpe med at genoprette leptinsignalering og lindre fedme. De brugte to FDA-godkendte lægemidler, der har vist sig at modvirke ER-stress og i øjeblikket bruges til at behandle cystisk fibrose og neurodegenerativ sygdom. Disse lægemidler, kaldet PBA og TUDCA, er kemiske chaperoner: molekyler, der øger ER's evne til at folde proteiner. Mus, der levede på en kost med højt fedtindhold, blev først behandlet med en af de kemiske ledsagere i 10 dage og derefter dagligt behandlet med leptin. Denne kur fik musene til at spise mindre og tabe mellem 16 og 19 procent af deres kropsvægt, primært som fedt.
I øjeblikket kender vi virkelig ikke de nøjagtige mekanismer, der forårsager ER-stress ved fedme og en fedtrig kost, siger Ozcan. Hans team arbejder nu på at forstå, hvordan de signaler, der er resultatet af ER-stress, gør hjerneceller døve for leptin, med det mål at udvikle lægemidler, der afsporer processen mere effektivt end de to testede lægemidler.
Han mener, at andre videnskabsmænd bør begynde at undersøge, om godkendte kemiske chaperoner kan have samme fordel hos mennesker. Hvis det er tilfældet, kan dette støtte ideen om at bruge leptin som en fedmebehandling sammen med et lægemiddel, der hjælper kroppen med at bruge det. Det har længe været håbet Amylin Pharmaceuticals , et firma, der har udført kliniske forsøg med leptin i kombination med en anden slags lægemiddel for at øge leptinfølsomheden.
Tamas Horvath , en neurovidenskabsmand ved Yale University, som også studerer leptin i hjernen, siger, at det giver mening for ER-stress at være involveret i leptins handlinger. Leptinniveauet stiger med fødeindtagelse, forklarer han, og måder at håndtere indkommende energi på inkluderer at bygge nye strukturer eller erstatte gamle. ER er det primære sted for nybyggeri i cellen, så øget leptinsignalering kan føre til overbygning, og ER til sidst bliver overbelastet, hvis der igangsættes for mange byggeprojekter.
Horvath mener dog, at blokering af den naturlige reaktion af ER-stress og opmuntring af cellen til at fortsætte med at vokse og producere er beslægtet med at skabe en finansiel boble: det vil kun føre til kollaps. I stedet for at forstyrre ER-stress, bør man blande sig i kalorieindtaget, siger han. Dette har hidtil været den eneste beviste måde at tage sig af sundhed og lang levetid på.