211service.com
Patientdød vil ikke sænke forskning i off-the-shelf immunceller til behandling af kræft
Fremgangsmåden kunne behandle patienter i akut nød hurtigere til en lavere pris, men der er stadig spørgsmål om sikkerhed. 8. september 2017
Billede udlånt af Cellectis
En banebrydende terapi, der bruger genetisk ændrede immunceller til at behandle en ofte dødelig type børneblodkræft passerede en vigtig milepæl i august, da U.S. Food and Drug Administration godkendte den. Den meget personlige behandling, kaldet CAR-T-terapi, bruger en patients egne immunceller og tager omkring tre uger at fremstille - to faktorer, der giver en pris på 475.000 dollars.
Lignende behandlinger er på vej, men den pris og tid, det tager at lave hver dosis, kan sætte disse livreddende behandlinger uden for rækkevidde for patienter, der har desperat brug for dem. For at løse disse problemer arbejder akademiske og kommercielle laboratorier allerede på en nyere tilgang - en, der bruger immunceller fra en sund donor i stedet for patienten. Tanken er, at disse behandlinger kan fremstilles i bulk og være let tilgængelige, når som helst en patient har brug for dem. Og en donorprøve kunne hypotetisk lave et dusin - eller endda hundredvis - af doser.
Det er et meget attraktivt koncept, siger Bruce Levine, professor i cancergenterapi ved University of Pennsylvanias Perelman School of Medicine, som hjalp med at udvikle CAR-T-celler. Det er klart, at der er patienter i nød, som vi ikke kan generere tilstrækkelige celler fra.
Disse terapier, der kaldes off-the-shelf immunceller, har deres egne problemer. FDA standsede i denne uge to kliniske forsøg med en hyldebehandling udviklet af det franske biotekfirma Cellectis, efter at en 78-årig patient døde. Virksomheden efterforsker stadig dødsfaldet, og administrerende direktør André Choulika siger, at han ikke er modløs af tilbageslaget. Men tragedien understreger, at disse terapier endnu ikke er klar til bedste sendetid på trods af deres potentielle fordele i forhold til personlige CAR-T-terapier.
Personlige CAR-T-terapier, som den, der markedsføres af Novartis, og som blev godkendt af FDA, er lavet ved hjælp af en patients egne T-celler, en type immuncelle. Patientens T-celler fjernes og ændres genetisk til at indeholde et nyt gen, der koder for et protein - kendt som en kimærisk antigenreceptor eller CAR. Dette protein fortæller en patients T-celler at opsøge og dræbe kræftceller, der har en specifik markør på deres overflade. De modificerede celler infunderes derefter tilbage i patienten (se 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering).
Behandlingen er afhængig af, at patienten allerede har nok immunceller at arbejde med, men det er ikke tilfældet for alle kræftpatienter. Forudgående behandling med kemoterapi kan udtømme disse celler. Nogle patienters celler er muligvis ikke sunde nok til proceduren, og spædbørn har heller ikke endnu nok immunceller i deres krop.
Selv når videnskabsmænd er i stand til at udvinde nok celler fra patienter, fungerer fremstillingsprocessen ikke altid. Den uger lange ventetid betyder også, at patienter med hurtigt udviklende kræftsygdomme kan dø, før de kan blive behandlet. I to af Novartis' kliniske forsøg med dets godkendte lægemiddel Kymriah blev i alt 123 patienter indskrevet, men 10 patienter døde, før de modtog behandlingen, ifølge data, som virksomheden præsenterede på et FDA-møde i juli. For yderligere ni patienter var forskerne ikke i stand til at fremstille terapien.
Isaac Ciechanover, administrerende direktør og præsident for Atara Biotherapeutics, som udvikler off-the-shelf immuncelleterapier mod kræft, siger, at det er en fordel for meget syge patienter at have celler ved hånden. Man ved ikke, hvad det er for en patient, der skal gå gennem døren, siger han. At være i stand til at have en bredde af celler til rådighed for patienter inden for dage efter behov er afgørende.
En menneskelig T-celle fra immunsystemet hos en sund donor.
Cellectis mener, at det kan behandle disse patienter med sine hyldevare eller universelle T-celler. Dens fremstillingsproces ligner traditionelle CAR-T-terapier, bortset fra at virksomheden bruger donorceller og tilføjer et ekstra trin, når cellerne modificeres uden for kroppen. Virksomheden bruger en genredigeringsmetode kaldet TALENs til at slette den receptor, som T-celler normalt bruger til at detektere invaderende molekyler.
Choulika siger, at dette er nødvendigt, fordi du ikke bare kan injicere nogens celler i en anden person. De donerede immunceller kan genkende kroppens celler som fremmede og angribe dem. Normalt skal en T-celle lave en undersøgelse inde i kroppen for enhver indtrængen udefra, siger han. Ved at fjerne den T-celle-receptor vil donorcellerne forhåbentlig ikke starte et angreb på modtagerens celler, hvilket har været et stort problem med hyldebehandlinger.
Dette var ikke tilfældet med patienten, der døde i Cellectis-undersøgelsen, men han udviklede andre alvorlige bivirkninger, som tidligere er set i CAR-T-undersøgelser. Den eneste anden patient, der hidtil er blevet behandlet med terapien, en 58-årig kvinde, oplevede lignende, men mindre alvorlige bivirkninger.
Det er en tragedie, at denne patient døde, men det er faktisk en indikation af, at terapien kan virke, siger Levine. Hvis det ikke gjorde, ville der ikke være denne reaktion.
FDA har sat forsøgene i bero, og Choulika siger, at han endnu ikke er sikker på, hvornår de vil være i stand til at genoptage, men han siger, at virksomheden er ved at undersøge årsagen til patientens død. En mulig forklaring er, at T-cellerne fra raske patienter kan være mere potente end dem fra syge patienter, siger han.
Et sikkerhedsovervågningstavle har anbefalet at sænke dosis, som allerede var lavere end den mængde, der blev givet i personlige CAR-T-forsøg. At finde ud af den rigtige dosis af hyldeceller til patienter vil være en stor hindring for forskere, der udvikler disse terapier.
I mellemtiden arbejder andre grupper på forskellige off-the-shelf tilgange. Novartis har vist interesse for hyldebehandlinger, og Kite Pharma, der for nylig blev opkøbt af Gilead for 11,9 milliarder dollars, forfølger ideen.
San Diego-baserede Fate Therapeutics har indgået et samarbejde med Michel Sadelain ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center for at udvikle CAR-T-celler fra hylden afledt af inducerede pluripotente stamceller - celler afledt af blod eller hud, der er omprogrammeret til en embryonisk-lignende tilstand . Disse stamcelleceller har evnen til at blive til enhver form for specialiseret celle i kroppen, inklusive immunceller. Fate Therapeutics CEO Scott Wolchko siger, at ideen er at dyrke sunde T-celler fra en enkelt linje af stamceller, som derefter kan klones og udvides, når det er nødvendigt.
Stamcelle-afledte immunceller kan dog være flere år fra kliniske forsøg. Inducerede-pluripotente stamceller kan forårsage tumorer, og kun begrænset test af disse terapier er blevet udført hos mennesker. FDA har endnu ikke godkendt en stamcellebaseret behandling.
Endnu en tilgang, der bevæger sig ind i kliniske forsøg, bruger snart en anden type immunceller, kendt som naturlige dræberceller. Katy Rezvani, professor i stamcelletransplantation og cellulær terapi ved MD Anderson Cancer Center, udvinder disse celler fra donors navlestrengsblod og konstruerer dem til at fungere som CAR-T-celler til at bekæmpe kræft. Hun siger, at denne metode kan være langt billigere end personlige CAR-T-terapier.
Jeg forestiller mig, at vi vil være i stand til at lave flere produkter fra én enhed, og vi kunne fryse dem, så vi kunne have dem klar til at gå til patienterne, siger Rezvani.
Men indtil disse nye terapier er testet i flere patienter, ved forskerne endnu ikke, om de vil virke lige så godt som personlige CAR-T-terapier.