Potentiel behandling for Downs syndrom

Lægemidler, der booster den kemiske budbringer noradrenalin i hjernen, har vist sig at lindre kognitive problemer hos mus, der er konstrueret til at spejle Downs syndrom. Resultaterne, offentliggjort i dag i tidsskriftet Videnskab translationel medicin , foreslå en ny tilgang til behandling af lidelsen. Adskillige eksisterende lægemidler kan booste kemikaliet eller efterligne dets virkninger, selvom ingen endnu er blevet testet hos patienter med Downs syndrom.

Kemisk budbringer: Mennesker med Downs syndrom har en duplikering af kromosom 21. Lægemidler, der booster den kemiske budbringer noradrenalin, kunne lindre nogle af de kognitive problemer, der stammer fra denne abnormitet.

Forskningen afspejler også en voksende forståelse af de hjernesystemer, der ligger til grund for de kognitive problemer hos mennesker med Downs syndrom, og bedre metoder til at udvikle potentielle behandlinger.

Downs syndrom, som rammer 5.000 spædbørn i USA hvert år, skyldes en duplikering af et segment af kromosom 21. Mennesker med lidelsen har lavere kognitive evner end normalt og næsten alle udvikler tegn på Alzheimers sygdom i middelalderen. Selvom der ikke eksisterer nogen behandlinger for de kognitive underskud af Downs syndrom i øjeblikket, har nyere forskning i dyremodeller af lidelsen fundet en håndfuld kandidater.

Dette er en af ​​flere potentielle tilgange identificeret i de sidste par år, der tyder på, at små molekyler, eller endda godkendte lægemidler, kan bruges til at have en positiv indvirkning på kognitiv funktion i Downs syndrom, siger Roger Reeves , en videnskabsmand ved Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore, som ikke var involveret i den nye undersøgelse.

Kernen i denne forskning er en musestamme med en duplikering af et segment af kromosom 16, der efterligner genetikken for den menneskelige lidelse – regionen indeholder mere end 100 gener, der er analoge med dem, der er påvirket af duplikationen af ​​humant kromosom 21, og dyr viser nogle af de samme hjerneabnormiteter. For eksempel har musene store underskud i hippocampus, et hjerneområde, der er vigtigt for indlæring og hukommelse. Disse facetter er også svækket hos mennesker med Downs syndrom.

De nye resultater hjælper med at identificere neurologiske svækkelser forårsaget af Downs syndrom og viser, at lægemiddelbehandlinger kan hjælpe med at lindre virkningerne af disse svækkelser. Ifølge forskningen har dyrene tegn på alvorlig degeneration i en del af hjernen kaldet locus coeruleus, som forsyner den kemiske budbringer noradrenalin til hippocampus. Noradrenalin menes at hjælpe hippocampus med at integrere forskellige informationer, såsom navigation og sensorisk input, siger Ahmad Salehi , en videnskabsmand ved Stanford og hovedforfatter på papiret.

De modificerede mus har problemer med hukommelsesopgaver, der kræver denne type integration. For eksempel lærte forskerne både normale og konstruerede mus at frygte en bestemt tone ved at parre den med et elektrisk stød. Begge mus frøs, da de hørte tonen, men normale mus frøs også, når de blev lagt i den boks, som de lærte at forbinde med tonen og chokket, et fænomen, der kaldes kontekstuel læring. Mutante mus fejlede denne test, og børn med Downs syndrom har et lignende underskud, siger Salehi. Hvis du beder et barn [med Downs syndrom] om at komme ind i et rum fra den ene dør og finde et stykke legetøj, baseret på en farve, der ligner farven, kan de finde det, siger han. Men hvis du skifter døren, de går ind, og ikke giver dem en cue, tager det dem meget længere tid at finde legetøjet.

Salehi og samarbejdspartnere fandt ud af, at disse problemer kunne vendes hos mus ved at give dem et lægemiddel, l-threo-dihydroxyphenylserin (l-DOPS), som omdannes til noradrenalin i hjernen. Inden for få timer var der ingen forskel [i ydeevne] mellem normale og [genetisk manipulerede] mus efter behandlingen, siger Salehi. Effekterne forsvandt, da niveauet af noradrenalin faldt.

Et andet lægemiddel, xamoterol, som aktiverer en specifik undergruppe af noradrenalin-receptorer, havde samme virkning. Imidlertid har xamoterol uønskede bivirkninger - det er et hjertestimulerende middel, der i øjeblikket bruges til at behandle hjertesvigt, hvilket gør det til en usandsynlig kandidat til et lægemiddel til Downs syndrom.

L-DOPS blev oprindeligt udviklet i Japan som en potentiel terapi for Parkinsons sygdom. Det sælges allerede i Asien til behandling af ortostatisk hypotension og er i øjeblikket ved at blive testet i kliniske forsøg i USA for ortostatisk hypotension, fibromyalgi og opmærksomhedsunderskudshyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Lægemidler, der øger noradrenalinaktiviteten ved at blokere dets genoptagelse, er også tilgængelige, herunder atomoxetin (Strattera), som er godkendt til behandling af ADHD. Salehi planlægger nu at teste det stof i mus.

Noradrenalin-lægemidler er ikke de første, der viser løfte om behandling af de kognitive problemer med Downs syndrom. For eksempel forbedrer memantin, et lægemiddel, der i øjeblikket bruges til at behandle Alzheimers sygdom, også den kognitive funktion i dyremodeller af Downs syndrom. Et klinisk forsøg med stoffet hos mennesker med lidelsen er i øjeblikket i gang. Små undersøgelser af et andet Alzheimers lægemiddel, donepezil (Aricept), har vist blandede resultater hos mennesker med Downs syndrom.

Downs syndrom er en meget kompleks genetisk lidelse, siger Frances Wiseman, en videnskabsmand ved University College London, som skrev en kommentar, der fulgte med artiklen. Derfor er det sandsynligt, at en kombination af terapier vil være nødvendig for at behandle forskellige aspekter af indlæring og hukommelse.

Eksperter siger, at det vil være en udfordring at udføre store kliniske forsøg med disse lægemidler - videnskabsmænd skal udvikle pålidelige måder at måle forbedringer i de typer af indlæring og hukommelse, der er mest påvirket af lidelsen, og derefter rekruttere nok mennesker fra den relativt lille Downs syndrom-population at give den statistiske kraft til at opdage en forbedring. Salehi advarer forældre mod at prøve disse stoffer, før de er blevet testet i store, placebokontrollerede kliniske forsøg. Bare fordi et lægemiddel virker i mus, garanterer det ikke de samme virkninger hos mennesker, siger han.

Forskere tilskriver de seneste fremskridt til en voksende forståelse af de mekanismer, der ligger til grund for lidelsen. Evnen til at studere neurofysiologien i dyrehjernen bliver i det mindste meget mere sofistikeret, siger Charles Epstein , en læge og videnskabsmand ved University of California, San Francisco. Epstein siger, at der er sket store forbedringer i forskernes evne til at se på specifikke systemer, og hvordan de fungerer, og hvad der kan være gavnligt i disse systemer.

De nye resultater kan også være relevante for Alzheimers sygdom. Patienter med Alzheimers viser også skader i locus coeruleus, og stort set alle med Downs syndrom udvikler de plaques og sammenfiltringer i hjernen, der karakteriserer Alzheimers. Til dato har få mennesker undersøgt virkningerne af lægemidler som l-DOPS på Alzheimers patienter, siger Paul Aisen , en læge og videnskabsmand ved University of California, San Diego, direktør for Alzheimers Disease Cooperative Study, og en af ​​forfatterne på den aktuelle undersøgelse. Denne undersøgelse tyder på, at vi er nødt til at udforske denne strategi yderligere.

skjule