211service.com
Problemløseren
Kræft. Diabetes. Lever sygdom. Hvis der er en bioingeniørudfordring, er Robert Langer, ScD '74, klar til at tackle den. 21. april 2015
Da Robert Langer færdiggjorde sin doktorgrad i kemiteknik i 1974, modtog han omkring 20 tilbud fra olie- og kemiselskaber, heraf fire fra Exxon. Mange af hans jævnaldrende gik på arbejde i industrien, men da han blev konfronteret med muligheden for et professionelt liv dedikeret til at øge olieudbyttet med en brøkdel af en procent om året, vægrede han sig. Jeg vil ikke fornærme de virksomheder, siger han, men jeg håbede at få en større indflydelse på folks liv. Efter en langvarig jobsøgning accepterede han en lavtlønnet postdoktorstilling på Children's Hospital Boston, i laboratoriet hos den anerkendte kirurg og medicinske forsker Judah Folkman.
Jeg var den eneste ingeniør i det hele, siger han. Overalt hvor jeg vendte mig, så jeg medicinske problemer, som jeg kunne bruge teknik til at løse. Dette arbejde udviklede sig til livslange samarbejder og lagde grundlaget for nye tilgange til levering af lægemidler, der behandler kræft, diabetes, leversygdomme og mange andre tilstande. Det var det afgørende øjeblik i min karriere, siger Langer, som nu fører tilsyn med et af MIT's største laboratorier, der myldrer med mere end 150 kemikere, biologer, læger, ingeniører og spirende iværksættere – plus yderligere 30 til 50 UROP-studerende hvert semester. David H. Koch Institute Professor ved MIT, han har mere end 1.000 patenter udstedt eller under behandling på verdensplan, har licenseret eller underlicenseret teknologi til over 300 virksomheder og har hjulpet med at finde mere end to dusin teknologistartups.
For hans kolleger er virkningen af Langers arbejde tydelig. For mig er Bob vor tids største kemiingeniør, siger Mark Davis, professor i kemiteknik ved Caltech. Der er ingen tvivl om, at på grund af Bob spiller kemiteknik nu en vigtig rolle inden for medicin.
En medicinsk ingeniør
Lidt i Langers tidlige liv ville have forudsagt denne stjernestatus. Han blev født i Albany, New York, hvor hans far ejede en vinhandel. Han spillede basketball og baseball og legede med et kemisæt i sine forældres kælder, hvilket fik løsninger til at skifte farve og producere gummi. Jeg var et ret almindeligt barn, siger han. Jeg havde problemer med at sidde stille i skolen. Men han kunne lide matematik og naturvidenskab og fortsatte med at studere kemiteknik på Cornell og derefter på kandidatniveau på MIT. Fra 1971 til 1972, mens han forfulgte sin doktorgrad, arbejdede han også på en alternativ skole for udsatte teenagere, kaldet Gruppeskolen. Jeg var meget mere begejstret for skolen, end jeg var over min ph.d.-forskning, indrømmer han og tilføjer, at han altid har elsket at undervise for den direkte effekt, det kunne have på elevernes fremtid.
Robert Langer, som er en pioner inden for målrettet medicinlevering, har vundet mere end 220 store priser, herunder 2015 Queen Elizabeth Prize for Engineering.
Da Langer ankom til børnehospitalet, forsøgte Folkman at isolere forbindelser, der ville hæmme væksten af blodkar, som er kendt som angiogenese. Tanken var, at sådanne forbindelser kunne modvirke tumorer, som kræver en stor blodforsyning for at vokse. Den første udfordring var dog at identificere angiogenese-hæmmere. Folkman mente, at de kunne findes i brusk, som ikke indeholder blodkar. Men eksperimenter med kaninbrusk fra et lille antal dyr i laboratoriet havde ikke produceret nok materiale til test.
Så det faldt på Langer, den nye ingeniør, at hjælpe med at finde ud af, hvilke stoffer der ville virke, og derefter skalere op. Han fandt et kødpakkeri i det sydlige Boston, hvor lokale slagterier sendte koben, og det lykkedes ham at skaffe store mængder ved at besøge tre gange om ugen. Efter at have kørt knoglerne tilbage til børnehospitalet, separerede han brusken og rensede omkring hundrede forbindelser fra den. Alligevel var det ikke let at afgøre, om nogen af dem ville have potentiale som kræftlægemidler. Laboratoriemedlemmer håbede på at teste dem mod tumorer i kaninøjne, hvor udviklingen af blodkar let kunne ses. Men de gik i stå i, hvordan de præcist skulle levere molekylerne. Langers præstation var at udvikle biokompatible polymerer, der kunne implanteres sikkert i dyrene og gradvist ville frigive de ønskede forbindelser. Dette ville give forskerne mulighed for at vurdere deres indvirkning på tumorceller over tid.
På det tidspunkt tvivlede de fleste kemikere på, at relativt store molekyler som proteiner ville bevæge sig gennem faste polymerer, uanset deres sammensætning. De troede, det var som at bede folk om at gå gennem vægge, siger Langer. Men han gjorde det muligt ved at skabe polymerer med små, indbyrdes forbundne porer. Da stoffet tog sin snoede, snoede vej gennem disse porer til overfladen, kunne han kontrollere hastigheden, hvormed det blev frigivet. Dette lod Langer og hans kolleger teste de vedvarende virkninger af potentielle angiogenese-hæmmere på væksten af blodkar omkring tumorer. I dag er adskillige angiogenese-hæmmere på markedet, inklusive Avastin, Nexavar og Votrient - og de bekæmper kræft ved at hindre blodkarvækst, præcis som Folkman forudsagde.
Genovervejer medicinlevering
I 1984 spekulerede en neurokirurg ved navn Henry Brem, som også havde arbejdet i Folkmans laboratorium, over behandling af hjernekræft med direkte, lokal frigivelse af medicin. Jeg troede, at årsagen til, at kemoterapien mislykkedes, var, at den ikke blev leveret ordentligt til hjernen, siger Brem. Han spurgte Langer, der havde sluttet sig til MIT i 1978 som adjunkt, om hans fremskridt med den kontrollerede frigivelse af store molekyler såsom angiogenese-hæmmere. De to begyndte at samarbejde om et nyt system: en polymerwafer, der kunne fyldes med lægemidler og implanteres i hjernen nær tumorer. Den vigtigste udfordring, siger Langer, var, at de ikke ønskede, at denne oblat blot skulle blive svampet og falde fra hinanden; snarere ønskede de, at det skulle opløses støt som et stykke sæbe og frigive sin terapeutiske nyttelast over tid. Produktet, som Langer og Brems arbejde gav anledning til, blev godkendt af Food and Drug Administration i 1996 og er blevet brugt bredt som et supplement til hjernekirurgi til patienter med glioblastom, en dødelig form for hjernekræft. Historisk set handlede neurokirurgi om at fjerne ting fra kroppen, siger Brem, som nu er direktør for neurokirurgi ved Johns Hopkins University School of Medicine. Men Bob har givet os mulighed for at ændre paradigmet, så vi også implanterer gavnlige ting.
Præsident Obama handlede e-mails om stamcellelinjer med Langer i 2006; i 2013 overrakte han ham den nationale medalje for teknologi og innovation.
I begyndelsen af 1990'erne blev Langer interesseret i fremstillingsteknikker til mikrochips, der bruges i elektronik. Han mente, at disse metoder også kunne bruges til at lave implanterbare enheder, der kunne frigive medicin. (Han joker med, at han så et tv-program om mikroelektronik og mente, som altid, at alt nyt og interessant skulle have relevans for medicinafgivelse.) Arbejder med kandidatstuderende John Santini, PhD '99 (nu administrerende direktør for ApoGen Biotechnologies), og Michael Cima, professor i materialevidenskab og teknik, udviklede Langer en mikrochip med bittesmå brønde, der kunne fyldes med et lægemiddel og derefter forsegles med en tynd metalhætte. Når først enheden var implanteret i kroppen, kunne hætten fjernes med fjernbetjening, hvilket tillod frigivelse af hvad der var indeni. I 1999 grundlagde Langer og Cima MicroCHIPS (nu kaldet Microchips Biotech) for at udvikle teknologien.
I 2012 har de offentliggjort resultaterne af et lille klinisk forsøg, hvor de implanterede mikrochips fyldt med et hormon kaldet parathyreoideahormon (PTH) hos patienter med osteoporose. Over en periode på fire måneder brugte de fjernbetjening til at frigive hormonet fra mikrochipsene i daglige pulser. Langer og Cima fandt ud af, at apparatet virkede lige så godt som daglige injektioner til behandling af osteoporose, syntes ikke at forårsage betændelse (en potentiel bekymring med enhver implanteret enhed) og var lettere at administrere end selvinjicerede lægemidler - og derfor mere tilbøjelige til at blive administreret overhovedet. De er nu på arbejde på et længere forsøg.
Den potentielle anvendelse af implanterede elektroniske enheder til at levere terapeutiske midler er næsten ufattelig bred. Vi skaber disse kerneteknologier, og jeg ved ærligt talt ikke alle de ting, de kan vise sig at være nyttige til, siger Langer, der blev udnævnt til institutprofessor – MITs højeste udmærkelse – i 2005. Brem siger, at han en dag kan forestille sig at bruge mikrochips. for hjernekræftpatienter. I et scenarie kan patienterne modtage enheder fyldt med kemoterapi under deres indledende operation. Så hen ad vejen, hvis kræften opstod igen, kunne stoffet frigives til hjernen med fjernbetjening. Dette ville give mulighed for direkte, lokal behandling uden at kræve en yderligere invasiv procedure, siger Brem. Bill og Melinda Gates Foundation har også henvendt sig til Langer om at skabe mikrochip-enheder til at frigive hormonel prævention. Disse chips ville forblive i kvinders kroppe i 16 eller 17 år, men kunne tændes og slukkes trådløst. Indtil videre, siger Langer, har hans team skabt prototyper, men er endnu ikke begyndt på menneskelige forsøg. Langtidsvirkende præventionsformer, herunder versioner, der er implanteret under huden, er allerede i brug. Men nuværende produkter kan ikke tændes og slukkes, når de er inde i kroppen - og mens nogle spiraler kan virke i op til 12 år, holder ingen af de implanterede produkter mere end et par år.
Selvfølgelig er udsigten til at implantere en koncentreret, 17-årig forsyning af hormoner eller andre stoffer i en persons krop ikke uden risici. Læger kan være forsigtige med at bruge enheden, idet de tænker, at hvis der sker noget traumatisk som en bilulykke eller at blive ramt af en bus, kan der være en massiv frigivelse af forbindelsen, siger Dennis Ausiello, direktør for Center for Assessment Technology and Continuous Health på Massachusetts General Hospital, som har tjent sammen med Langer i adskillige videnskabelige rådgivende udvalg. Men systemet er designet til kun at frigive forbindelser som svar på et elektrisk signal, og Cima bemærker, at dets kondensator kun lagrer nok energi til at åbne et enkelt reservoir. Den påvirkning, der er nødvendig for fysisk at åbne alle reservoirer, ville være stor nok til at forårsage massive traumer, siger han. Jeg tror ikke, at dit problem er stoffet på det tidspunkt.
En nanoteknologisk tilgang
I Langers laboratorium i dag er studerende og forskere i gang med endnu en form for medicinlevering, denne involverer nanopartikler. Mod den ene væg hvirvler flere skinnende blendere flydende polymerer og opløste lægemidler sammen. Når disse materialer spinder, interagerer de som olie og eddike rystet sammen i salatdressing, hvilket skaber en emulsion: små dråber af polymer dannes spontant, et lægemiddel fanget inde i hver enkelt. På tværs af gangen bruger en anden forsker en anden teknik, hvor de arbejder med mikrofluidchips lavet af ætset plast. Hver har flere kanaler, med indløb på den ene side og et udløb på den anden. Ved hjælp af en pipette tilføjer forskeren et vandigt lægemiddel til et indløb og lipider til et andet. Efterhånden som disse stoffer bevæger sig langs kanalen, får kamme og bump på dens bund dem til at blande sig på en sådan måde, at lipidet danner dråber, der indkapsler lægemidlet. I begge disse tilgange er målet at producere nanopartikler, der kan beskytte terapeutiske forbindelser, som immunsystemet ellers ville angribe. (Langer og andre har vist, at partikler, der indeholder visse kemikalier, såsom polyethylenglycol, har denne beskyttende effekt.) Modificering af overfladekemien af nanopartikler med specifikke proteiner eller andre molekyler hjælper med at lede dem til det sted, hvor de er nødvendige.
Tværsnit af Langers polymer med kontrolleret frigivelse uden lægemiddel (øverst), fyldt med et testlægemiddel (midten), og et år senere, når lægemidlet er blevet frigivet.
Langers team har arbejdet i mange år på en række nano-indkapslingsprojekter. I den ene fokuserede de på nukleinsyrer kaldet små interfererende RNA'er eller siRNA'er, som kan stoppe specifikke proteiner i at blive produceret ved at forhindre oversættelsen af messenger-RNA. Tilgangen, kaldet RNA-interferens, menes at have et stort potentiale inden for medicin, men de små RNA-molekyler skal først forbi immunsystemet. Langers team fandt ud af, hvordan man beskytter dem i små, lipid-baserede kugler, der kunne undgå et immunangreb. I dag tester virksomheden Alnylam (som Langer har fungeret som videnskabelig rådgiver for siden grundlæggelsen i 2002) teknologien i de sene kliniske forsøg. Det undersøges blandt andet, om en relateret teknologi, der leverer siRNA-molekyler til leveren, kan behandle en form for arvelig leversygdom.
I et andet projekt designede Langer og Omid Farokhzad, nu på Harvard Medical School, nanopartikler, hvis størrelse, form og overflademolekyler gjorde det muligt for dem at målrette bestemte væv og celler med større præcision, end det tidligere havde været muligt - mens de stadig fløj under immunsystemets radar . I 2007 stiftede Langer og Farokhzad virksomheden Bind Therapeutics, som i øjeblikket kører menneskelige forsøg, der tester, hvordan nanopartiklerne leverer kemoterapeutiske lægemidler til tumorer.
Ud over kræft
Langers laboratorium fylder mere end en halv etage i den syv-etagers bygning, der huser MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research. Men den lille hær af forskere, der arbejder for ham - Langer tror, det kan være det største bioingeniørlaboratorium i den akademiske verden - begrænser sig ikke til kun at tænke på kræft, og Langer er hurtig til at understrege den bredere relevans af gruppens arbejde. Jeg har været en teknologiskaber, frem for at tænke på en bestemt sygdom, siger han. Lige nu arbejder hans laboratorium for eksempel på flere projekter relateret til diabetes. Forskere har længe forsøgt at transplantere insulinproducerende bugspytkirtelceller til patienter med type 1-diabetes, som ødelægger kroppens egne insulinproducerende celler. Historisk set har immunsystemet dog angrebet de nye celler og hurtigt reduceret deres fordele. Selvom ideen om at indkapsle transplanterede celler for at beskytte dem ikke er ny, har den vist sig udfordrende i praksis. Med støtte fra JDRF (tidligere kaldet Juvenile Diabetes Research Foundation) har Langer og MIT kemiingeniørprofessor Daniel Anderson udviklet nye og modificerede materialer, der kan være bedre til at forhindre et immunangreb. Vi har ikke udgivet meget om det endnu, siger Langer, men der kommer papirer snart.
Et andet sted i hans vidtstrakte laboratorium hjælper en stor robot med at skabe nye polymerer ud fra komponenter, som forskere blander og matcher. I et andet rum arbejder en stor gruppe videnskabsmænd med stamceller. I forskning overvåget af Langer og Jeff Karp, et fakultetsmedlem i Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program, håber de at skabe nye substrater til dyrkning af stamceller, undersøge, hvordan overfladerne af disse substrater påvirker cellernes adfærd og udvikle sig bedre. måder at udvide stamcellepopulationer på - især med intestinale stamceller, som Langer siger, at forskere kan bruge til at teste potentielle lægemidler, blandt andre applikationer. Spørg enhver af forskerne, der suser fra rum til rum eller bænk til bænk, hvilke sygdomme deres projekter kan hjælpe med at løse, og svarene spænder fra kræft til diabetes til hjertesygdomme til alle ovenstående. Langer har endda angrebet hverdagsproblemer som kruset hår (han er medstifter af Living Proof, som bringer højteknologi til skønhedsprodukter) og udviklet en coating til knapbatterier, der forhindrer dem i at lække og forårsage forbrændinger, hvis de ved et uheld bliver indtaget.
At tackle store problemer
Langers track record (en version af hans CV er på 96 sider, med enkelt afstand) og store omdømme inspirerer helt sikkert de legioner af postdocs, studerende og andre forskere, der drager mod ham fra hele verden. Som medlem af National Academy of Sciences og National Academy of Engineering har han skrevet mere end 1.300 artikler og vundet en strøm af priser, herunder National Medal of Science, National Medal of Technology and Innovation og Charles Stark Draper Award , længe anset for at svare til Nobelprisen for ingeniører. I februar tilføjede han Queen Elizabeth Prize for Engineering, en million pund værd. Polaris Venture Partners vurderer, at forskning fra hans laboratorium har påvirket mere end to milliarder mennesker.
Samtidig er han berømt tilgængelig og svarer - ofte på få minutter - på e-mails fra studerende, kolleger og journalister. Efter at have undervist i adskillige kurser i ingeniørvidenskab og bioteknologi (inklusive Integrated Chemical Engineering, bedre kendt som 10.361, som han underviste i i 23 år), holder han nu gæsteforelæsninger to til fem gange om ugen i andre professorers klasser - og fortsætter med at lede et seminar. kaldet biomedicinske anvendelser af kemiteknik. Og han er meget stolt af sine elever, hvoraf mange selv er gået videre til lovende karrierer i industrien og den akademiske verden. Jeg har stadig ikke fundet ud af, hvordan hans hjerne fungerer, men han har en bemærkelsesværdig evne til at vide, hvad alle laver, siger postdoc Mark Tibbitt. Han vil passere dig i hallen og stille et specifikt spørgsmål om, hvad der foregår i dit arbejde eller liv. Det er bemærkelsesværdigt for så stort et laboratorium.
Langers holdning, tilføjer Tibbitt, er, at med masser af ressourcer og en stor gruppe mennesker fra en bred vifte af baggrunde, er hans laboratorium i stand til at sige Lad os finde de store problemer og tackle dem. Nøglen er at give disse mennesker frihed til at udforske. I tilfældet med Tibbitt og andre postdoc Eric Appel førte denne frihed dem til at udvikle en selvhelbredende hydrogel sammensat af nanopartikler (udviklet i Langer-laboratoriet), der kan fyldes med lægemidler til kontrolleret frigivelse; fordi den kommer sig efter fysisk stress, kan gelen sprøjtes ind i forskellige dele af kroppen, hvilket giver et lokalt reservoir, hvorfra lægemidler kan frigives på en kontrolleret måde. De forfølger ansøgninger til patienter med makuladegeneration (som nu er afhængige af hyppige injektioner) og dem, der har haft hjerteanfald og kan drage fordel af vedvarende frigivelse af lægemidler nær den berørte hjertemuskel.
Med så mange krav til sin tid, siger Langer, prioriterer han arbejde, som han mener vil udmønte sig i direkte sundhedsmæssige fordele. Han er både visionær og ubønhørligt praktisk. Der er altid en periode med nye teknologier, hvor de render rundt og leder efter et problem, de kan bruges til, siger Cima. Langer, siger han, er begavet til at forbinde teknologier med ægte medicinske behov.
I 1980'erne henvendte en nær ven fra Folkmans laboratorium, kirurgen Joseph Jay Vacanti, Langer om at forsøge at skabe kunstige lever til patienter med akut behov for transplantationer. I samarbejde med Linda Griffith, nu professor i biologisk ingeniørvidenskab ved MIT, fortsatte de med at skabe bionedbrydelige polymerer, der kunne podes med levende celler for at dyrke nyt væv. Deres arbejde hjalp med at finde feltet vævsteknologi, hvilket har ført til en række medicinske anvendelser, herunder kunstig hud til forbrændingsofre og patienter med diabetiske sår (dog stadig ingen fuldgyldige lever).
Mange områder, jeg er kommet ind på, fordi denne ven eller postdoc eller virksomhed var interesseret, siger Langer. Når han reagerer på mennesker med et bestemt medicinsk problem i tankerne, siger hans neurokirurg-kollega Brem, at han kommer med løsninger, som ingen andre har tænkt på. Og, tilføjer han, de virker.