Rådgivning af Biotechs Oracle

Bill Haseltine sidder i konferencelokalet hos Human Genome Sciences fredag ​​den 13. og har et grin på hans ansigt, der siger, at i dag er en heldig dag. Det er det selvglade grin fra en dreng, der viser et utroligt sejt og umuligt at finde nyt legetøj frem. Og tag ikke fejl, administrerende direktør for Human Genome Sciences har en utrolig cool ny ting ved hånden. Han har også en besøgende, som han ville elske at imponere: AIDS-forsker Anthony Fauci, direktør for en af ​​de mest indflydelsesrige afdelinger af National Institutes of Health.

Haseltines legetøj er faktisk en af ​​bioteknologiens mest omfattende databaser. Ved at fusionere et crack-team af molekylærbiologer med computerjocks har virksomheden i løbet af de sidste otte år genereret en brugervenlig database over menneskelige gener og de proteiner, de koder for, der - hævder Haseltine - indeholder flere spor om, hvordan man behandler og helbreder sygdom. end alle andre relaterede databaser rundt om i verden, kommercielle og offentlige, tilsammen. Det er bare den slags besynderlige pral, der har gjort Haseltine (udtales hazzle-teen) til en af ​​bioteknologiens mest kontroversielle figurer. Men for at støtte hans påstand har Rockville, MD, virksomheden allerede flyttet fem lægemidler ind i forsøg på mennesker, mere end nogen anden genomik-baseret biotekvirksomhed.

Denne historie var en del af vores oktoberudgave fra 2001

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Tony, følelsen af, vi har her, er, at vi gør, hvad det meste af verden vil gøre om 10 år, siger Haseltine, der i en alder af 57 har glattet, tyndt hår og bærer ugleagtige briller. Han kigger så hen over det brede mødebord, der adskiller ham fra Fauci, holder pause for at få effekt og siger, 'Måske-som i, måske vil det uvidende etablissement finde ud af det inden da. Haseltine, der i sit dobbeltradede jakkesæt ligner mere en Wall Street-pengemand end en tidligere Harvard-biologiprofessor, følger dette stik med et gåsetuske grin og vugger i sin læderforede stol.

Fauci er her for at udforske en af ​​de potentielle guldklumper fundet af Human Genome Sciences, et protein, der stimulerer antistofproduktion. Men mens han er på besøg, indvilliger Haseltine i at lade ham stille databasen - som Haseltine har tilnavnet Oracle - ethvert spørgsmål, der passer til hans lyst. Fauci siger, at han gerne vil søge efter den undvigende CD8-faktor.

Siden 1986 har AIDS-forskere vidst, at HIV-smittede mennesker, der trodser oddsene og ikke lider af immunskade, spytter en mystisk kemisk faktor ud fra en specifik type hvide blodlegemer kaldet CD8. Som de kan prøve, har AIDS-forskere undladt at isolere denne faktor. Hvis vi ikke kan få faktoren ud af dette, kan vi ikke få det, siger Haseltine, da en kollega med en bærbar computer begynder at søge i Oracle for alle proteiner produceret af CD8-celler.

En projektor, der er tilsluttet den bærbare computer, viser skærmen på en skærm, så alle kan se. The Oracle afslører, at Human Genome Sciences indtil videre har fundet 64 forskellige proteiner udskilt af CD8-celler. På tidspunktet for Faucis besøg var hele 59 af disse proteiner aldrig blevet beskrevet i den medicinske litteratur eller i nogen offentlig database, der indeholder genetiske og proteinoplysninger om mennesker.

Fauci er ude af sig selv. Det er fantastisk. Det er fantastisk. Det er betagende, siger han. Jeg er seriøs. Der er det. Det her er fantastisk.

Genernes tempel

I tre dage så jeg besøgende videnskabsmænd tabe kæberne til gulvet, mens Haseltine og besætningen lavede lignende shows. Ideen om, at alle undtagen Human Genome Sciences panorerer den forkerte flod efter genetisk guld, er en historie, som Haseltine shopper kyndigt. Det er en historie, der fremstiller virksomheden som milevidt foran de mange biotek- og medicinalfirmaer, der på samme måde forsøger at tjene penge på gener. Haseltine, både genial og fræk, er selvfølgelig helten, og der er en hel skare af antihelte. Historien slutter med, at vidunderlige nye stoffer kommer på markedet med lynets hast.

Og det er en historie, som mange investorer køber: hans virksomheds aktier, hvoraf han ejer mere end tre millioner aktier (efter at have indkasseret 56 millioner dollars i dette forår), blev handlet for mellem 35 og 107 dollars i det seneste år. Hvis Haseltine overpuster historien, ja, kun ét bogstav adskiller håb fra hype.

Den anden side af historien begynder med Human Genome Project, en international indsats på 3 milliarder dollars, der stort set er finansieret af den amerikanske regering. I 1990 organiserede projektet akademikere over hele verden for at afkode hele sekvensen af ​​menneskets DNA. Adskilt fra dette projekt blev Human Genome Sciences en af ​​snesevis af biotekvirksomheder, der dukkede op i begyndelsen af ​​1990'erne med deres egne flåder af maskiner, der arbejdede 24/7 for at gennemsøge de rå sekvenser af As, Cs, Ts og Gs - de forkortelser, der bruges til at udpege de fire kemiske byggesten i et DNA-molekyle-for gener. Alle løb om at patentere så mange gener som muligt, før dataene blev offentliggjort.

Kort efter at han var med til at stifte Human Genome Sciences i 1992, forlod Haseltine Bostons Dana-Farber Cancer Institute og ansættelse ved Harvard University for at blive administrerende direktør for det nye selskab. Inden for måneder efter at have hængt sin laboratoriefrakke op, underskrev han en skelsættende aftale på 125 millioner dollars med SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline), der gav medicinalgiganten eksklusive rettigheder til at søge Oracle efter spor på småmolekylære lægemidler - den slags piller, som folk sluger. Human Genome Sciences beholdt dog rettighederne til at udvikle behandlinger baseret på proteiner - større molekyler, som insulin til diabetes eller erythropoetin mod anæmi, der skal injiceres. Aftalen blæste tankerne i den bioteknologiske industri, som indtil da tiltrak investorer baseret på løftet om at bringe et lægemiddel på markedet, en proces, der kan tage over et årti og brænde hundredvis af millioner af dollars. Human Genome Sciences viste, at genomics-virksomheder kunne nyde en stabil indtægtsstrøm ved at sælge information.

Dette modige træk satte gang i en kaskade af begivenheder, der ændrede, hvad det betød at være en biotekvirksomhed. Incyte Genomics, et Palo Alto, CA-baseret firma, der sekvenserer DNA, begyndte snart at sælge adgang til sine data og erklærede, at det ikke havde til hensigt selv at lave behandlinger. Millennium Pharmaceuticals i Cambridge, MA, og Genset i Paris, Frankrig, lukkede snart deres egne multimillion-dollar-aftaler for at hjælpe farmaceutiske virksomheder med at finde lægemidler ved at jage gennem populationer efter sygdomsgener. Dernæst dukkede en hel række biotekvirksomheder op omkring ideen om at hjælpe virksomheder med at finde ud af genernes funktioner eller de forskellige proteiner, hvert gen instruerer kroppen i at lave ( se Proteomics Payoff , ). Hvis alt, hvad vi gjorde, var at være en katalysator for denne forandring, som vi allerede har gjort, ville vi være en succes, siger Haseltine.

Sammenlignet med andre bioteknologiske startups havde Human Genome Sciences en indvendig kant som et resultat af dets usædvanlige forhold til et nonprofit-outfit ledet af J. Craig Venter. Venter forlod National Institutes of Health, fordi det nægtede at støtte en genvej, han havde udviklet til at sekvensere genomet, og i 1992 underskrev han en aftale om at slutte sig til Haseltine i et omfattende forretningsprojekt. Venter stod i spidsen for det nye Institut for Genomisk Forskning, som sekventerede DNA, mens Haseltine drev for-profit Human Genome Sciences, som købte instituttets data og markedsførte dem til farmaceutiske virksomheder.

De to mænds mål var dog lige så dårligt matchede som deres personligheder. Venter ønskede at offentliggøre data, som Haseltine mente var proprietære. Og snart tænkte Haseltine bedre på at bruge 10 millioner dollars om året på at købe data fra Venters firma; Human Genome Sciences, besluttede han, kunne oprette sin egen in-house sekventeringsbutik og udføre arbejdet billigere. I 1997 afbrød Venter og Haseltine formelt deres forretningsforbindelser. Den dag i dag fortsætter mændene med at engagere sig i, hvad Haseltines søster Florence, der selv er embedsmand ved National Institutes of Health, omtaler som en pissekamp mellem alligatorer.

Mens Venter fortsatte med at stifte Celera - et firma, der i juni 2000, samtidig med Human Genome Project, færdiggjorde sit eget udkast til sekvensen - blev Haseltine en åbenhjertig kritiker af disse massive sekventeringsbestræbelser. Faktisk har han anlagt en holdning i modstrid med meget af den konventionelle visdom omkring Human Genome Project, inklusive den voksende konsensus om, at mennesker kun har 30.000 til 40.000 gener - ikke de 100.000, som de fleste videnskabsmænd tidligere havde forudsagt.

Haseltine insisterer på, at et alvorligt tilfælde af gruppetænkning plager feltet. Han fastholder stadig, at mennesker har mindst 100.000 gener og måske endda har så mange som 120.000. Haseltine ved dette, fordi han hævder, at hans virksomhed allerede har 90.000 forskellige gener frosset væk. Hvorfor gik de glip af disse? spørger Haseltine. Fordi de besluttede, at gener skal have en vis lighed med kendte gener. Og størstedelen af ​​de gener, Human Genome Sciences har i sine frysere, siger han, har stort set ingen lighed med noget, der er fundet før.

Human Genome Sciences har ikke offentliggjort beviser, der understøtter disse kontroversielle påstande, men mangfoldigheden og mangfoldigheden af ​​snurrende maskiner, der kontinuerligt leverer data ind i Oracle, gør det vanskeligt at afvise Haseltine uden videre. Hans firma har brugt de sidste otte år på at sekventere gener, intensivt studere de proteiner, de koder for, og samtidig identificere potentielle lægemidler; andre virksomheder har en tendens til at have meget mere afgrænsede mål. Så Haseltines virkelige forløsning vil komme, hvis han opfylder sit løfte om at bruge databasen til at fremstille faktiske, livreddende stoffer. Hans firma fokuserer på de 10.000 gener, som det kender koder for proteiner, der findes på ydersiden af ​​celler, såkaldte sekretoriske proteiner, der omfatter hormoner, receptorer, immunsystemets budbringere og enzymer.

Indtil videre har hans firma flyttet fem lægemidler ind i menneskelige forsøg, der, hvis de virker, kan fremskynde helingen af ​​sår, gøre kræftbehandlinger mindre giftige, give folk med hjertesygdomme mulighed for at undgå bypass-operationer, behandle hepatitis C og skåne patienters lemmer som ellers ville have brug for amputationer. Ved udgangen af ​​året håber virksomheden at flytte mindst tre nye lægemidler mere ind i kliniske forsøg på mennesker. Og i juli nåede virksomheden slutningen af ​​sin forpligtelse til at give GlaxoSmithKline adgang til Oracle, hvilket skaber endnu flere eksklusive muligheder for sig selv. Vi er som børn i en slikbutik, siger Haseltine.

Uden for GlaxoSmithKline og Amgen, verdens største biotekvirksomhed, har ingen andre endnu brugt genomics til at bringe et lægemiddel ind i klinikken, siger Haseltine. Efter hans vurdering forstår mange videnskabsmænd, både i industrien og den akademiske verden, simpelthen ikke, hvordan man kan udvinde det menneskelige genom for lægemidler og spilder tid på områder af det genetiske kort, som Haseltine allerede har afvist som værdiløse. Han siger, at han har en dyb bekymring over, hvad Human Genome Project vil betyde for mennesker. Indtil videre er det i bedste fald en blandet velsignelse, siger han. Genet er til mit formål en del af en anatomi. Human Genome Sciences vil omdefinere menneskets anatomi. Vi vil tage det til et nyt opløsningsniveau.

Gøende hund

For at forstå, hvorfor Haseltine har den frækhed at udtale, at hans virksomhed ser lyset, mens andre fortsætter med at famle i mørket, skal du overveje, at Human Genome Sciences, som de fleste unge bioteknologiske virksomheder, ikke har nogen produkter på markedet og derfor må sælge sin vision. Det hjælper også at vide et par ting om William Alan Haseltine.

Haseltine og hans tre søskende voksede op på en flådebase i China Lake, Californien, en hemmelig by i Mojave-ørkenen, hvor deres far og andre videnskabsmænd designede Sidewinder-missilet og udkastersædet, der blev brugt i kampfly. Deres mor, Jean, som underviste i fransk på basen, krævede hyppig hospitalsindlæggelse for manisk depression og en række alvorlige fysiske lidelser, herunder svær psoriasis og en nærsynethed, der stressede hendes øjeæbler og fik hendes nethinder til at løsrive sig. Som syvårig blev Bill også syg med en hjertesygdom kaldet perikarditis, der holdt ham ude af skolen i seks måneder.

Jeg kunne ikke lide at være syg, og jeg hadede, at min mor var syg, siger han. Jeg var bange for, at hun skulle dø af blodforgiftning. Hun havde frygtelig psoriasis. Jeg ville faktisk gå ind og se de røde striber gå op ad hendes arm. Og jeg vidste, at hvis de røde striber gik for vidt, ville hun dø. Og det var en meget irriterende ting. Børn føler sig sandsynligvis ansvarlige. Det var en håbløs følelse. Uroen førte den unge Haseltine til medicin. Jeg ville gerne være læge for at helbrede de her sygdomme, siger han.

Efter at have opnået en BA i fysisk kemi ved University of California, Berkeley, i 1966, besluttede Haseltine, at hans sande kærlighed var forskningsvidenskab, og han begyndte på et ph.d.-program ved Harvard, hvor han studerede under Walter Gilbert ( se Bankrolling the Future ,). Gilbert, der delte Nobelprisen i kemi i 1980, husker Bill som en meget livlig studerende, der fremmedgjorde nogle af de andre kandidatstuderende. Haseltine fortsatte med at lave et postdoc-stipendium ved MIT i laboratoriet hos David Baltimore, som selv ville vinde Nobelprisen i medicin i 1975. Bill var meget smart og dominerende, siger Baltimore, som nu er præsident for Caltech. Han gjorde noget vidunderligt arbejde, og han fik ikke mange nære venner. Bill er ude på at gøre så meget, som han overhovedet kan i verden, og på nogle måder er det godt for verden, men det gør ham ikke til en elsket figur.

Haseltine gik videre til Dana-Farber, som er tilknyttet Harvard Medical School, og steg gennem de akademiske grader for at blive fuld professor. Han akkumulerede en rsum, der også inkluderer at starte adskillige biotekvirksomheder, opdrage to børn, blive en storslået AIDS-forsker, der hobnobbede med folk som Liz Taylor, blive skilt og gifte sig med Gale Hayman, medstifter af Giorgio i Beverly Hills, CA, inspiration til Judith Krantz' Scruples og forfatter selv til How Do I Look? Den komplette guide til indre og ydre skønhed: Fra kosmetik til selvtillid. Undervejs imponerede Haseltine kolleger med sit polymatiske, rummelige sind og irriterede dem samtidig med, hvad kritikere som Leroy Hood ( se Under Biologiens Hood , TR september 2001 ), en ledende skikkelse i det biologiske forskningsmiljø, kalder hans arrogance og uendelige egoisme. Som Hood, der for nylig grundlagde Institute for Systems Biology i Seattle, udtrykker det, rejser Bill lige så meget fjendskab som beundring.

Da jeg besøgte, tilbød Haseltines kontor hos Human Genome Sciences et andet fingerpeg om, hvorfor han gnider så mange videnskabsmænd på den forkerte måde. Et bord indrammet af en lang væg af vinduer, der kiggede ind i Maryland-skoven, havde små plastikbelagte trådstativ med et par dusin videnskabelige tidsskrifter, bøger og populære magasiner. Samlingen var, i sin intellektuelle sweep, hypnotiserende. Men på trods af al den gravitas, var displayet åbenbart til for at vise – hvem sætter det, de læser på små standere? – og var beregnet til at blænde den besøgende. Haseltines ord sigter på samme måde ofte efter at blænde, hvilket er i modsætning til mange videnskabsmænds tro på, at data burde tale for sig selv.

Siddende på hans kontor spørger jeg Haseltine om hans legion af kritikere, og han smiler. Hunden gøer, og campingvognen passerer, siger han på fransk. Så tilføjer han på engelsk: Who give a good damn, hvad folk tænker? Gør det godt og lad dem sige, hvad de vil.

Der er substans bag Haseltines bravader, som er indlysende for enhver, der ser en demonstration af Oracle-noget, som bemærkelsesværdigt nok kun få ledere af genomics-revolutionen har gjort. De har et meget arrogant, selvcentreret syn, som er, at de er verden, de er heltene, de er de hvide riddere, siger Haseltine. Jeg tror ikke, at folk har nogen idé om styrken af, hvad det er, vi laver, for det er to eller tre skridt ud over, hvad de kan forestille sig.

Bagvæggen i virksomhedens konferencerum forklarer en anden grund til, at relativt få af verdens videnskabsmænd har haft adgang til Oracle. Væggen er fyldt med snesevis af bronzede versioner af officielle dokumenter fra U.S. Patent and Trademark Office. Faktisk havde Human Genome Sciences i juli i år 179 genbaserede patenter og havde indgivet patentansøgninger på mindst 7.500 andre nyopdagede gener, som det har erklæret medicinsk nytte for. Enhver, der ønsker at bruge firmaets database, skal acceptere at opgive enhver opdaget medicinsk nytte. Så forskerne holder sig væk.

Svaret

En morgen observerer jeg et møde med forskere fra en biotekvirksomhed, der kunne danne et joint venture med Human Genome Sciences. Haseltine tager dem med på en Oracle-tur. Vi har flere svar, end man har spørgsmål, siger han indledningsvis.

Lige så meget ballade som Bill Haseltine pumper ud, så stridbar og rivende og selvbetjent som han kan være, hans virksomheds database taler for sig selv. Haseltine begynder at rulle gennem de endeløse DNA-prøver i Oracle. Han kan se på et bestemt gen og se, hvordan det kommer til udtryk i et seks uger gammelt embryo sammenlignet med for eksempel et embryo, der er ni uger gammelt. Ligeledes kan han sammenligne generne, der udtrykkes i en føtal nyre, med generne fra en voksens, en sund æggestok, med en fyldt med kræft. Han udvælger tilfældigt et gen, hopper til en offentlig database, der drives af National Institutes of Health, og finder et lignende gen til stede i orme. Endnu et klik på computeren viser, at proteinet udskilles. Human Genome Sciences har lavet 69 forskellige biologiske test med proteinet, hvor de ser på, hvordan det relaterer til alt fra myeloid leukæmi til immunsystemets celler. Et diagram viser endda den biologiske vej, inden for hvilken proteinet opererer. Vi har allerede patenteret det, siger Haseltine.

Haseltine beslutter sig for at se på niveauet af proteinet i en voksen nyre. Hans firma har fundet 583 gener, der udtrykkes i nyrerne, hvoraf hele 363 ikke er blevet beskrevet i offentlige databaser. Af disse koder 52 for udskilte proteiner, og 27 af dem har Human Genome Sciences indgivet patent på. Haseltine beslutter sig for at svinge Oraklet i en anden retning og lede efter det mest udbredte gen i denne nyreprøve. Det er septin. Hvem ved, hvad septin er? han spørger. Ikke mig. Vi er ved at finde ud af det. Septin viser sig at være involveret i blodpropper.

Hvad betyder alt dette for opdagelsen af ​​ny medicin? Det er tydeligt, at Human Genome Sciences har bygget en jazzet ny type mikroskop, der, som Haseltine siger, tilbyder et syn på menneskets anatomi, som vi aldrig har haft før. Hvad der er meget mindre klart er, hvornår denne viden vil hjælpe mennesker med at leve længere og sundere liv.
Francis Collins, forskeren, der leder Human Genome Project for National Institutes of Health, siger, at forskere skal stræbe efter ikke at oversælge løftet om genomics. Jeg er ikke i tvivl om, at meget af medicinen om 50 år vil se helt anderledes ud, og meget af det vil være på grund af genomics, siger han. Det er en revolution i modsætning til næsten alle andre, der er sket siden opdagelsen af ​​antibiotika. Men vi skal være ærlige over for pressen og offentligheden og os selv, at tidslinjen er længere, end vi ønsker.

Haseltine derimod hører hjulene på en campingvogn dreje og den svage lyd af hunde, der gøer i det fjerne.

skjule