211service.com
RNAi lægemiddel mod kolesterol
Halvdelen af de mennesker, der tager kolesterolsænkende medicin, kan ikke reducere LDL, det dårlige kolesterol forbundet med en høj risiko for hjertesygdomme, til et acceptabelt niveau. Nu har forskere ved Alnylam Pharmaceuticals i Cambridge, MA, har fundet ud af, at en enkelt dosis af et nyt lægemiddel sænker kolesterolet med op til 60 procent hos gnavere og aber, med en virkning, der varer omkring tre uger. Lægemidlet kan en dag give en anden mulighed for patienter, der er resistente over for eksisterende kolesterolsænkende lægemidler på grund af genetiske faktorer, eller det kan også bruges i kombination med eksisterende kolesterolsænkende lægemidler for at øge deres effektivitet.
Skyder budbringeren: Små interfererende RNA-molekyler, eller siRNA (vist her i orange), slapper først af inde i en celle og danner et kompleks med et protein (vist som en blå oval). Komplekset binder sig derefter til målgenets messenger-RNA (vist i lilla). mRNA'et nedbrydes og afbryder proteinsyntesen kodet af genet.
Lægemidlet anvender en tilgang kendt som RNA-interferens, et princip, der undersøges for at udvikle lægemidler til mange sygdomme, herunder kræft. Med denne teknik skaber videnskabsmænd korte RNA-molekyler, der binder til messenger-RNA i cellen, hvilket får den til at selvdestruere. Det afbryder processen med gentranskription og dermed syntesen af de proteiner, der kodes af genet. Alnylams nye lægemiddel er rettet mod et enzym kaldet PCSK9, som tidligere har vist sig at påvirke LDL-kolesterolniveauet og risikoen for hjertesygdomme.
PCSK9 er et varmt stofmål, siger Kevin Fitzgerald, Alnylams forskningsdirektør. Men det er svært at finde små molekyler, der blokerer enzymet direkte, fordi der ikke er noget åbenlyst sted for disse molekyler at binde. Virksomhedens resultater viser, at blokering af produktionen af PCSK9 med RNA-interferens virker i ikke-menneskelige primater, og at det er effektivt i en enkelt dosis, siger studiemedforfatter Jay Horton , en professor i intern medicin ved UT Southwestern, der fokuserer på fordøjelses- og leversygdomme. Undersøgelsen vises online i Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ) .
Tidligere forskning har vist, at PCSK9 spiller en vigtig rolle i at bestemme LDL-kolesterolniveauet i blodet. Mus, der mangler PCSK9-genet, har lavere niveauer af kolesterol, og mennesker med en ineffektiv form af PCSK9-genet har lavere niveauer af LDL og en dramatisk lavere risiko for hjertesygdomme.
PCSK9 binder sig til LDL-receptorer på overfladen af leverceller og får disse receptorer til at nedbrydes. Fordi LDL-receptorer fejer kolesterol fra blodet, er målet at holde deres tal højt. Du vil have flere LDL-receptorer, så blokering af PCSK9 er en god ting, siger Horton.
Men statiner, som almindeligvis ordineres til at sænke kolesterol, har en tendens til at udløse en stigning i PCSK9-aktivitet, siger Henrik Ørum , vicepræsident og videnskabelig chef for Santaris Pharma , en virksomhed i Hørsholm, Danmark, der også udvikler RNA-interferensmedicin til at sænke kolesterol. Ørum fortæller, at et lægemiddel, der slår PCSK9 ned, kunne bruges i kombination med et statin for at øge den kolesterolsænkende effekt.
For PNAS undersøgelse, designede Alnylam-forskerne korte, dobbeltstrengede RNA-molekyler for at dæmpe genet for PCSK9 hos gnavere, aber og mennesker. De pakkede molekylerne ind i lipidbaserede nanopartikler udviklet af en biomedicinsk ingeniør Robert Langer og hans gruppe på MIT. Nanopartiklerne beskytter molekylerne i blodbanen og eskorterer dem til leverceller.
Injektion af stoffet i mus og rotter sænkede det samlede kolesterol med op til 60 procent, og hos aber reducerede en enkelt dosis LDL-kolesterol med 50 til 60 procent. Reduktionen varede omkring tre uger. Selvom PCSK9s betydning var tydelig fra genetiske undersøgelser i gnavere og mennesker, var det, der ikke var kendt, hvis du akut skulle slå niveauet af PCSK9 ned, hvor lang tid ville det tage for kolesterol at falde, siger Fitzgerald. Svaret var, hvis du slår det ned i dag, så er dit kolesteroltal faldet i morgen.
Det er endnu ikke klart, hvor godt et RNA-interferensbaseret lægemiddel, der kræver injektioner, kan konkurrere med eksisterende lægemidler til at sænke kolesterol. Ingen sådanne lægemidler er endnu blevet godkendt af Food and Drug Administration, selvom flere er i kliniske forsøg. Mens der har været nogle sikkerhedsproblemer med RNA-baserede terapier, siger forskere ved Alnylam, at de ikke så nogen uacceptable bivirkninger hos dyr givet den kolesterolsænkende behandling, og folk, der naturligt mangler PCSK9, virker sunde.