Seglcellepatienter ser håb i CRISPR

david brandon geeting

Hertz Nazaire er en blød kunstner, der kan lide at male i lyse farver med motiver som regnbuepalmeblade og dansende kvinder i snoede nederdele. Men en serie af malerier, han har skabt, er mørkere. Her står dybrøde skiver i kontrast til misformede, blålilla dem mod en sort baggrund. Det ene lærred viser et afrikansk ansigt, der drukner i de røde og blå former, øjnene strømmer af tårer, munden aper af smerte. Værket afspejler hans livslange kamp med seglcellesygdom.

Nazaire, en 43-årig haitisk-amerikaner, regner med, at han har været indlagt mere end 300 gange, siden han var barn. Han og andre seglcellepatienter vil fortælle dig, at den værste del af sygdommen er den invaliderende smerte. Det er en forfærdelig ting at have, for det er ekstremt smertefuldt. Det er en stor kamp hele tiden, siger han.

Omtrent 100.000 mennesker i USA har seglcellesygdom, de fleste af dem afroamerikanere og latinoer, men også mennesker af mellemøstlig, asiatisk, indisk og middelhavsafstamning. Sammenlignet med den gennemsnitlige amerikaner lever de meget kortere liv - omkring 40 til 60 år.

Årsagen til seglcelle har været kendt i et århundrede, men sygdommen har længe været undervurderet af det medicinske etablissement og den farmaceutiske industri. Det kan være ved at ændre sig. Dens genetiske oprindelse - en enkelt, velundersøgt mutation - gør den til en attraktiv kandidat til behandling med genredigeringsværktøjet CRISPR (se Genomkirurgi).

Tanken er, at CRISPR kunne korrigere den genetiske mutation, der er ansvarlig for seglcelle, så patienternes kroppe kunne danne normale røde blodlegemer, hvilket lindre smerten og andre alvorlige symptomer forbundet med sygdommen. Forskere har allerede testet genredigeringsværktøjet på menneskelige seglceller i laboratoriet og arbejder nu på at få teknikken til kliniske forsøg. Tidlige resultater tyder på, at seglcelle kan være blandt de første sygdomme, som CRISPR i det væsentlige helbreder.

På trods af de vedvarende sikkerhedsbekymringer ved at bruge CRISPR hos mennesker, er nogle seglcellepatienter og deres læger allerede ved at omfavne det. Jeg ville være en af ​​de første, der meldte sig frivilligt og sagde: 'Jeg vil gerne deltage i en undersøgelse,' siger Nazaire. Han hørte første gang om CRISPR for to år siden, da han stødte på en YouTube-video med Jennifer Doudna og Emmanuelle Charpentier, to af opfinderne af teknologien. Han har været begejstret for ideen om at bruge CRISPR til behandling af seglcelle lige siden.

Seglcellesygdom er en af ​​de mest almindelige genetiske lidelser, der påvirker millioner af mennesker rundt om i verden. Det er forårsaget af en mutation i et gen kendt som HBB , som laver hæmoglobin, et protein, der transporterer ilt gennem hele kroppen. Blodceller med sund hæmoglobin er røde og skiveformede. Celler med unormalt hæmoglobin er formet som segl, der bruges til at skære hvede, den egenskab, der giver sygdommen dens navn.

Disse misformede celler er klistrede og klumper sig sammen. Når for mange af dem opbygges, skaber de blokeringer i blodkarrene og afskærer ilt til nærliggende dele af kroppen, hvilket forårsager alvorlige smerteepisoder. Sygdommen kan også forårsage hyppige infektioner, øjenproblemer og organskader.

CRISPR Therapeutics, en af ​​en håndfuld genredigerende startups, kunne være den første til at teste en CRISPR-terapi for seglcelle hos mennesker. Virksomhedens tilgang involverer at isolere stamceller fra prøver af patienters blod. Forskere ville bruge CRISPR til at aktivere en genetisk switch, der ville hæve niveauet af en føtal form for hæmoglobin i røde blodlegemer og gøre dem sunde. Dette føtale hæmoglobin modvirker effektivt virkningerne af seglmutationen. De modificerede celler ville derefter blive infunderet tilbage i patienterne.

Samarth Kulkarni, formand for CRISPR Therapeutics, siger, at dette er sikrere end at injicere genredigeringsmekanismen direkte i patienten. Det er risikabelt, fordi CRISPR kan forårsage utilsigtede eller ikke-målrettede redigeringer, hvilket betyder, at det kan skære DNA, det ikke er meningen. Redigering af celler uden for kroppen vil give forskerne mulighed for at sikre sig, at teknikken virker, før de genindføres cellerne, siger han.

Ved at teste metoden i laboratorieforsøg med stamceller taget fra seglcellepatienter fandt forskere ved CRISPR Therapeutics ud af, at 85 procent af cellerne blev redigeret med succes, hvilket betyder, at de var i stand til at lave sunde røde blodlegemer. Kulkarni siger, at når stamcellerne genindføres i patienten, burde de være i stand til at lindre alle symptomer på seglcelle. Disse stamceller er i stand til at rejse til knoglemarven, hvor de danner flere sunde blodceller til resten af ​​kroppen. De raske celler vil formere sig, og i sidste ende, siger han, vil de overstige de seglede celler. St. Jude Children's Research Hospital, Editas Medicine og Intellia Therapeutics arbejder på lignende tilgange.

Vores håb er, at det er engang og helbredende for livet, siger Kulkarni. Han vil dog ikke sige, hvornår virksomheden planlægger at begynde kliniske forsøg med teknikken.

I mellemtiden arbejder forskere ved Stanford University School of Medicine på en anden metode, der sigter mod direkte at modificere den muterede HBB genet selv ved hjælp af CRISPR. Det ville forskere også gøre uden for kroppen. Matthew Porteus, lektor i pædiatri ved Stanford, siger, at hans team sigter mod at begynde et klinisk forsøg inden udgangen af ​​2018 eller begyndelsen af ​​2019.

Et af Nazaires seglcelle-inspirerede malerier david brandon geeting

Porteus siger, at ikke alle en patients originale seglceller skal erstattes med redigerede for effektivt at helbrede sygdommen. Han siger, at hvis andelen af ​​seglceller er under 30 procent, har patienterne ingen symptomer. Indtil videre har hans hold været i stand til at opnå korrektionsrater mellem 40 og 70 procent. Han forventer, at korrigerede blodceller i sidste ende vil overgå seglceller i en patients krop. Seglceller lever kun 10 til 20 dage, men normale røde blodlegemer varer fra 90 til 120 dage.

De første kliniske forsøg med CRISPR er endnu ikke startet i USA, men forskere tager allerede skridt til at uddanne patienter om teknologien. National Institutes of Health er lancerer en undersøgelse i denne måned at undersøge meninger om teknologien blandt op til 150 seglcellepatienter, forældre til patienter og sundhedsudbydere.

Vence Bonham, en forsker i genomik og sundhedsforskelle ved National Human Genome Research Institute, som leder undersøgelsen, siger, at det er vigtigt, at forskere, der designer kliniske forsøg, overvejer patienternes overbevisning og bekymringer. At måle synspunkter fra mennesker, der med størst sandsynlighed vil blive påvirket af et nyt videnskabeligt fremskridt, virker som en no-brainer, men det er noget, der sjældent er blevet gjort i medicinsk forskning. Denne teknologi har bevæget sig meget hurtigt, men sygdoms- og fortalersamfundene har ikke rigtig været en del af samtalen, siger Bonham.

Deltagerne i NIH-undersøgelsen vil først blive spurgt om deres viden om CRISPR. Derefter vil de se en pædagogisk video om teknologien og besvare et andet sæt spørgsmål for at se, hvordan videoen kan have påvirket deres viden eller overbevisning. Derefter vil de deltage i fokusgrupper med andre patienter, forældre til patienter eller sundhedspersonale for at tale om brugen af ​​CRISPR til seglcellesygdom. Bonham håber, at undersøgelsen vil informere udviklingen af ​​kliniske forsøg for at gøre dem mere passende og respektere samfundets bekymringer.

Biree Andemariam, direktør for New England Sickle Cell Institute ved University of Connecticut Health Center, er begyndt at tale med sine voksne patienter inden for de sidste par måneder om CRISPRs potentiale til behandling af seglcellesygdom. Patienterne er meget fascinerede af det. De synes, det lyder vidunderligt, siger hun.

Men Andemariam siger, at der også kan være tillidsproblemer mellem seglcellepatienter og deres sundhedsudbydere. Sorte patienter kan være mistænksomme over at melde sig til kliniske forsøg, især givet historiske eksempler på medicinske eksperimenter på afroamerikanere uden deres samtykke. Den berygtede Tuskegee-undersøgelse efterlod for eksempel afroamerikanske mænd med syfilis bevidst ubehandlet i et eksperiment, der løb fra 1932 til 1972.

Tuskegee-eksperimentet er frisk i mange menneskers erindring, selvom det var årtier siden, siger Andemariam, der også er overlæge for Sickle Cell Disease Association of America.

Hvis en CRISPR-kur mod seglcelle til sidst når markedet, er et stort spørgsmål, hvem der skal have adgang til det. Isaac Odame, en Ghana-født læge på Hospital for Sick Children i Toronto, som har specialiseret sig i seglcellesygdom, siger, at patienter i Afrika allerede har problemer med at betale for hydroxyurinstof, en almindelig medicin, der bruges til at behandle sygdommen. Lægemidlet koster en til to dollars om dagen, men selv det er for dyrt for mange, siger han. Han er bekymret for, at prisen på CRISPR vil sætte en kur uden for rækkevidde for de fleste af verdens patienter.

For 90 procent af mennesker med seglcellesygdom, som lever i denne verden, vil det her stadig være noget alt for dyrt for dem at få adgang til, siger han.

Indtil CRISPR er tilgængeligt, vil seglcellepatienter skulle klare andre behandlinger. For at håndtere sin sygdom gennemgik Nazaire for nylig aferese, en transfusionsprocedure, der fjernede og erstattede nogle af hans røde blodlegemer i et forsøg på at mindske andelen af ​​segl. Han har mindre smerter end før, men fordelene kan forsvinde med tiden.

For Nazaire og andre repræsenterer CRISPR løftet om et bedre, længere liv. Det håb er måske ikke langt væk, med både akademiske og kommercielle laboratorier, der ræser om at udvikle CRISPR-baserede terapier. Når man står over for noget, der er desperat og livsfarligt, vil man gerne se, at der bliver gjort noget ved det, siger han. Jeg synes, det er noget, der skal bruges. Det kan være gavnligt for verden.

skjule