skinnende lys på galskab

Lægemidler til psykiatriske sygdomme er ikke særlig effektive. Men ny forskning giver fornyet håb om bedre medicin. Ved

• David Rotman arkiv side

17. juni 2014

På Novartis' forskningslaboratorium i Cambridge, Massachusetts, er et stort inkubatorlignende udstyr med til at føde en ny æra af psykiatriske lægemidler. Inde i det, badet i blødt lys, rummer laboratorieplader levende menneskelige stamceller; robotarme sprøjter systematisk plejende forbindelser ind i pladerne. Takket være en række teknikker, der er blevet perfektioneret i løbet af de sidste par år i laboratorier rundt om i verden, kan sådanne stamceller - der er i stand til at udvikle sig til specialiserede celletyper - nu skabes ud fra hudceller. Når stamceller, der stammer fra mennesker med f.eks. autisme eller skizofreni, dyrkes inde i inkubatoren, kan Novartis-forskere skubbe dem til at udvikle sig til fungerende hjerneceller ved præcist at variere kemikalierne i cellekulturerne.

De skaber ikke ligefrem skizofrene eller autistiske neuroner, fordi cellerne ikke arbejder inden for hjernens kredsløb, men til lægemiddelopdagelse er det den næstbedste ting. For første gang har forskere en måde at direkte undersøge i molekylære detaljer, hvad der går galt i hjernecellerne hos patienter med disse sygdomme. Og kritisk for medicinalvirksomheden er der nu en pålidelig metode til screening for lægemidler, der kan hjælpe. Ser neuronerne anderledes ud end normale? Er der en fejl i den måde, de danner forbindelser på? Kunne medicin muligvis rette op på abnormiteterne? Svaret på hvert af disse spørgsmål er et meget foreløbigt ja.

Denne historie var en del af vores juli 2014-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Teknikken er så lovende, at Novartis er genoptaget forsøget på at opdage nye psykiatriske stoffer efter i det væsentlige at have opgivet søgen. Hvad mere er, er det blevet introduceret på et tidspunkt, hvor viden om genetikken bag hjernesygdomme udvides hurtigt, og andre nye værktøjer, herunder optogenetik og mere præcis genomredigering (se Neurosciences nye værktøjskasse), gør det muligt for neurovidenskabsmænd at sondere hjernen direkte. Alle disse udviklinger giver fornyet håb om, at videnskaben endelig kunne levere mere effektive behandlinger til de millioner af mennesker, der er ramt af ødelæggende hjernesygdomme.

En genoplivning i udviklingen af ​​psykiatriske lægemidler er hårdt tiltrængt: der har ikke været en banebrydende medicin mod nogen af ​​de almindelige psykiske sygdomme, herunder skizofreni, bipolar lidelse eller svær depression, i omkring 50 år. Fra slutningen af ​​1940'erne gennem 1960'erne ændrede en række serendipitøse opdagelser, begyndende med opdagelsen af, at lithium kunne hjælpe bipolære patienter, behandlingen af ​​psykisk syge. Det blev muligt at dæmpe skizofreniens hallucinationer og vrangforestillinger og tilbyde et stof til svært deprimerede. Den pludselige tilgængelighed af farmakologisk nødhjælp ændrede psykiatrien og spillede en rolle i at lukke mange af tidens mastodont-psykiatriske hospitaler. Men så, næsten lige så pludseligt, som den var startet, gik revolutionen i stå.

Mange af de lægemidler, der blev opdaget i 1950'erne og 1960'erne, er stadig de mest effektive behandlinger, der findes mod skizofreni, angstlidelser og depression. Men selvom disse medikamenter har forbedret nogle patienters liv, er de ineffektive for andre, og de er sørgeligt utilstrækkelige til at behandle mange af de værste symptomer. Desuden kan stofferne have alvorlige bivirkninger.

Tag for eksempel skizofreni. Eksisterende antipsykotiske lægemidler kan få hallucinationerne og vrangforestillingerne til at forsvinde, men de forbedrer ikke de såkaldte negative symptomer - forstyrrelsen af ​​følelser såsom nydelse, som kan efterlade folk uinteresserede i at kommunikere eller endda i at leve. Eksisterende stoffer har heller ingen effekt på den måde, skizofreni kan forringe koncentration, beslutningstagning og arbejdshukommelse (kritisk i opgaver som sprogforståelse). Disse invaliderende kognitive problemer gør det umuligt for mennesker at arbejde og vanskeligt for dem selv at træffe de tilsyneladende enkle logiske valg, der er involveret i hverdagen. Sådanne symptomer kan snigende ramme personer med høj ydeevne, ofte i deres sene teenageår. Folk forstår det ikke, siger Guoping Feng, professor i neurovidenskab ved MIT, der studerer det neurale grundlag for psykiatriske lidelser. De spørger, når først en patient får antipsykotisk medicin: ’Hvorfor kan du ikke gå på arbejde?’ Men [dem med skizofreni] kan ikke arbejde, fordi de ikke har kognitive funktioner, de har ikke normale eksekutive funktioner. Og der er ingen stoffer til dette. Oven i det er bivirkningerne af antipsykotisk medicin, som kan omfatte Parkinsons-lignende bevægelsesforstyrrelser, dramatisk vægtøgning eller et potentielt dødeligt tab af hvide blodlegemer. Kort sagt ødelægger sygdommen mange patienters liv.

Endelig er mange mennesker med hjernesygdomme simpelthen slet ikke hjulpet af tilgængelige lægemidler. Antidepressiva virker godt for nogle mennesker, men gør intet for mange andre, og der er ingen effektive medicinbehandlinger til sociale handicap eller gentagen adfærd forårsaget af autisme.

Vi blev ført ned ad en vej, der sagde, at depression handler om at være en kvart lavt serotoninindhold, og skizofreni betyder, at du har lidt for meget dopamin ombord. Men det er bare ikke sådan, hjernen fungerer. Hjernen er ikke en skål suppe.

Generelt er neuropsykiatrisk sygdom en førende årsag til handicap. Ifølge National Institute of Mental Health (NIMH) i Rockville, Maryland, lider 26 procent af amerikanske voksne af en diagnosticerbar mental lidelse i et givet år. Svær depression, den mest almindelige af disse lidelser, er den førende årsag til handicap i USA for personer mellem 15 og 44. Omkring 1 procent af den amerikanske befolkning lider af skizofreni; et ud af 68 amerikanske børn er diagnosticeret med en autismespektrumforstyrrelse.

Selvom behovet for bedre behandlinger er utvivlsomt, havde medicinalfirmaer indtil for ganske nylig simpelthen løbet tør for gode ideer. Lægemidlerne udviklet i 1950'erne og 1960'erne blev opdaget ved et uheld, og ingen vidste, hvordan eller hvorfor de virkede. I de efterfølgende årtier reverse-manipulerede lægemiddelforskere medicinen for at identificere de hjernemolekyler, som stofferne virkede på, såsom dopamin og serotonin. Set i bakspejlet indser videnskabsmænd nu, at selvom justering af niveauerne af disse kemikalier adresserede nogle symptomer på psykiatriske lidelser, var det en rå strategi, der ignorerede de biologiske mekanismer, der lå til grund for sygdommene.

Ved at studere stofferne blev vi ført ned ad en vej, der sagde, at depression handler om at være en kvart lavt serotoninindhold, og skizofreni betyder, at du har lidt for meget dopamin ombord, siger Thomas Insel, direktør for NIMH. Men det er bare ikke sådan, hjernen fungerer. Hjernen er ikke en skål suppe; det er virkelig et komplekst netværk af netværk. Psykiatriske sygdomme som skizofreni, svær depression og bipolar lidelse, siger Insel, er grundlæggende forstyrrelser i hjernens kredsløb. Det er først i de sidste par år, tilføjer han, at teknologier som optogenetik har gjort det muligt for neurovidenskabsmænd at skifte deres tankegang fra supper til gnister – elektriske impulser – og begynde at udforske de kredsløb, der er involveret i hjernesygdomme. Alligevel, siger han, bliver søgningen efter behandlinger bremset af vores dybe uvidenhed om hjernen.

En inkubator i Novartis' laboratorier bruges til at dyrke stamceller. Forskere kan udlede sådanne celler fra patienter og under de rette forhold få dem til at udvikle sig til neuroner til forskning og lægemiddelscreening.

En anden åbenlys hindring for at finde bedre stoffer er, at der ikke har været pålidelige måder at screene dem på. Fordi forskere har haft begrænset evne til at måle, hvordan potentielle psykiatriske stoffer påvirker forsøgsdyrs biologi, har de lavet tests baseret på den måde, eksisterende stoffer påvirker dyrs adfærd, siger Steven Hyman, direktør for Stanley Center for Psykiatrisk Forskning ved Broad Institute fra Harvard og MIT. Et konventionelt assay for antidepressiva kaldes for eksempel tvungen svømmetest. Når rotter, der får det almindeligt anvendte lægemiddel imipramin, som blev opfundet i 1950'erne og stadig betragtes som en af ​​de mest effektive lægemidler mod depression, tabes i en spand koldt vand, svømmer de længere, før de giver op. Dyrenes tilbøjelighed til at stoppe med at kæmpe er blevet rationaliseret som et mål for adfærdsmæssig fortvivlelse, siger Hyman, men der er faktisk intet bevis for, at adfærden i testen afspejler menneskelig depression. Selvom svømmetesten har været brugt i 50 år til at teste antidepressiva og stadig er meget udbredt, er alt, hvad det sandsynligvis gør, at vælge lægemidler, der efterligner virkningerne af imipramin ved at tillade en gnaver at svømme længere, siger han. Det har ført til en række me-too-stoffer.

Opdagelsen af ​​nye psykiatriske stoffer er faretruende stoppet, siger Hyman: med hensyn til effektivitet, maxede antidepressiva i 1950'erne og antipsykotika i 1960'erne. Selvom en række nye psykiatriske lægemidler er blevet markedsført i de seneste årtier, siger Richard A. Friedman, professor i klinisk psykiatri og direktør for den psykofarmakologiske klinik ved Weill Cornell Medical College i New York, er de simpelthen molekylære afsmitninger af ældre. Nogle af de nyere medikamenter er noget mere sikre, siger han, men i det væsentlige justerer lægemiddelvirksomheder bare de samme molekyler. I betragtning af manglen på ideer til effektive nye forbindelser og den høje fejlrate for psykiatriske lægemidler i dyre kliniske forsøg – kun omkring 8 procent lykkes sammenlignet med 15 procent for lægemidler generelt – er det ikke underligt, at medicinalvirksomheder med Friedmans ord har fået kolde fødder.

Faktisk meddelte Novartis i 2011, at det lukkede sit center for grundlæggende neurovidenskabelig forskning i Basel, Schweiz. Virksomheden var ikke alene om at træde væk fra søgningen efter psykiatriske stoffer. I løbet af de sidste fem år har andre lægemiddelproducenter, inklusive GlaxoSmithKline og AstraZeneca, alle nedtrappet indsatsen og reduceret investeringer i neurovidenskab og relateret lægemiddelopdagelse. Men Novartis' træk var særligt bemærkelsesværdigt, fordi opdagelsen af ​​psykiatriske stoffer spiller så stor en rolle i dets historie. I 1960'erne var Basel-baserede Sandoz, som fusionerede med Ciba-Geigy i 1996 for at danne Novartis, medvirkende til at udvikle clozapin, stadig en af ​​de mest effektive behandlinger mod svær skizofreni. Og Ciba, en anden schweizisk forælder til Novartis, havde introduceret imipramin i slutningen af ​​1950'erne.

Nu, i Cambridge, er Novartis tilbage på eftersøgningen. Ricardo Dolmetsch, virksomhedens globale chef for neurovidenskab, er den, der har til opgave at oversætte, hvad han kalder de seneste revolutioner inden for genetik og genomiske værktøjer til sikker og effektiv medicin. En tidligere professor i neurovidenskab ved Stanford, Dolmetsch kom til virksomheden i august sidste år og begyndte straks at ansætte. Mindre end et år senere udfører hans kolleger eksperimenter blandt stakke af plastik flyttekasser, selvom de fortsætter med at opsætte laboratoriet. Selvom der er en følelse af begejstring på hans hold, er Dolmetschs ord afmålt: Vi har nu værktøjerne til at give det et nyt skud.

Puslespil

Defekte gener spiller en væsentlig rolle i at forårsage hjernesygdomme. Hvis du har en enægget tvilling med skizofreni, er sandsynligheden for, at du også har lidelsen, mellem 40 og 65 procent; hvis en søskende har sygdommen, har du omkring 10 procent chance. Statistikker er ens for autisme og bipolar lidelse. Mens gener er noget mindre af en faktor i depression end i de andre lidelser, spiller de også en afgørende rolle der. Men, siger Broads Hyman, det er først i de senere år, at forskere har indset, hvor kompleks genetikken er. Da han var direktør for NIMH i 1990'erne, siger Hyman, var det allerede klart for ham og andre, at der ikke var et enkelt skizofreni- eller autismegen. Men jeg troede, at der højst var 20 eller i yderste konsekvens 100 gener, tilføjer han. Vi var langt væk.

Indtil videre har forskere identificeret hundredvis af genetiske varianter forbundet med øget risiko for skizofreni, og Hyman gætter på, at tallet kan gå så højt som tusind. Nogle af mutationerne ser ud til at være almindelige, mens nogle sjældne varianter synes at forårsage de samme symptomer som dem, der opleves af personer med et helt andet sæt sjældne mutationer. Desuden ser forskellige varianter ud til at give forskellige grader af risiko, og nyere undersøgelser har vist, at flere lidelser, herunder skizofreni og autisme, deler en række gener, der kan være skyld. Hyman kalder det et uhyre kompliceret puslespil.

Forskere som Stanfords Amit Etkin (vist her) og MITs Kay Tye (nedenfor) mener, at forbedret forståelse af neurokredsløb og forbindelser er afgørende for at finde bedre behandlinger for psykiatriske lidelser.

Om du mener, at hjernesygdommenes ekstreme genetiske kompleksitet varsler godt for opdagelse af lægemidler afhænger af, om du er pessimist eller optimist, siger Pamela Sklar, der leder afdelingen for psykiatrisk genomik ved Icahn School of Medicine ved Mount Sinai i New York. . Den konventionelle tilgang til at opdage lægemidler til sygdomme med en stærk genetisk komponent er at identificere genet, der forårsager eller spiller en fremtrædende rolle i sygdommen, og derefter teste forbindelser mod det protein, det koder for. Den tilgang vil sandsynligvis ikke fungere for de fleste psykiatriske sygdomme, da de er forårsaget af kombinationer af så mange genetiske varianter. Men Sklar hælder åbenbart til optimisme. Hun foreslår, at de mange varianter giver flere chancer for at komme ind på vigtige veje, der er involveret i lidelserne, og flere muligheder for at finde på smarte måder at løse dem på.

Håbet er, at alle disse genetiske varianter vil have en tendens til at påvirke almindelige sæt af molekylære veje, typer af celler eller specifikke neurokredsløb. Det kunne hjælpe forskerne med at finde ud af, hvad der går galt, og det kan også give dem nye mål for potentielle behandlinger. Alligevel erkender Sklar, som har specialiseret sig i at søge efter de genetiske årsager til skizofreni og bipolar lidelse, at på trods af de hurtige fremskridt inden for genetik gennem de sidste par år, er der stadig store huller i forståelsen. Vi kender ikke alle risikofaktorerne, siger hun, og med så få brikker i puslespillet er det stadig svært at vide, hvordan det hele hænger sammen.

Føj til dette genetiske mysterium det faktum, at hjernen har omkring 86 milliarder neuroner og omkring en kvadrillion synapser (forbindelsespunkterne mellem neuroner), og det bliver indlysende, hvor overvældende det vil være at forstå årsagerne til hjernesygdomme. Det er grunden til, at evnen til at tage celler fra en patient og omdanne dem til neuroner i en skål har forskerne så begejstret. Nu har de en måde at direkte undersøge, hvordan genetiske varianter har påvirket neuronerne hos en patient med en sygdom. Du kender måske stadig ikke alle detaljerne i genetikken, men du kan i det mindste se resultaterne. Hvad mere er, gør nye genom-redigeringsmetoder det muligt præcist at ændre generne i de stamceller, hvorfra neuronerne udvikler sig, og tilføje en mutation forbundet med sygdommen for at se, hvordan den påvirker de resulterende neuroner.

Men hvordan fungerer disse neuroner i en egentlig hjerne, med dens enorme netværk af kredsløb og forbindelser? Hvordan påvirker de genetiske mutationer, der er involveret i autisme og skizofreni, faktisk disse kredsløb for at ændre adfærd? Ny forskning begynder at undersøge disse spørgsmål.

Kay Tye

Senere på sommeren vil en koloni af silkeaber, primater hjemmehørende i Sydamerika, begynde at bo på MITs McGovern Institute for Brain Research. Aber og mennesker deler en højt udviklet præfrontal cortex, regionen nær kraniets forside. Og, siger MIT's Feng, er der stigende beviser for, at mange af de vanskelige defekter ved skizofreni og manglerne ved social kommunikation og adfærd, der findes i autisme, kan spores til dette område af hjernen.

For at begynde at opklare, hvad der går galt, planlægger Feng og hans kolleger at bruge genomredigering til at opdrætte aber med præcise mutationer forbundet med psykiatriske lidelser. I første omgang vil forskerne fokusere på en sjælden mutation i et gen kaldet SHNK3 . Fordi det er et usædvanligt eksempel på et enkelt gen, der forårsager klare, autisme-lignende ændringer i adfærd, er det et enkelt sted at starte. Senere generationer af aber kunne have de mange mutationer, der findes i de fleste former for autisme og skizofreni.

Aberne kunne give en mere pålidelig måde at teste psykiatriske stoffer på end gnavere, hvis hjernekredsløb minder meget mindre om vores. Ideen er ikke at skabe dyr med skizofreni eller autisme – den komplekse blanding af afvigende menneskelig adfærd kan ikke reelt gentages selv hos andre primater – men snarere at se, hvordan de genetiske mutationer ændrer kredsløbet på molekylært niveau, og hvordan dyrenes adfærd ændres som følge heraf. Adfærden er måske ikke identisk med den hos mennesker, siger Feng, men det er i det mindste en udlæsning. Det bliver en bekræftelse på, at vi kan rette op på kredsløbene, og at ændringerne fører til forbedringer i adfærd.

Bare rolig

Musen kryber sammen i det ene hjørne af labyrinten. Selv i videoen af ​​eksperimentet virker dens angst til at tage og føle på, når den presser sig mod en væg. En tynd fiberoptisk tråd er forbundet til dyrets kranium. Pludselig, efter et udbrud af blåt lys gennem fiberen, begynder musen at tumle rundt og udforske labyrintens fire grene med ny energi og mod.

Opfindelsen af ​​optogenetik har revolutioneret studiet af neurokredsløb. Men selv blandt alle de imponerende undersøgelser, der bruger teknologien, skiller dette museeksperiment, som Kay Tye udførte i 2011 som postdoc på Stanford, sig ud. Tye, der nu er assisterende professor ved MIT, viste, at hun kunne tænde og slukke for angst med et tryk på en kontakt. Selvom hun sigtede mod en del af hjernen kaldet amygdala, som er velkendt for at være involveret i frygt og angst, blev hun overrasket over, hvor pludselig og robust ændringen var, siger hun: Den var næsten øjeblikkelig. Jeg blev blæst bagover. Det har ændret, hvordan jeg tænker om hjernen.

Hvordan kan denne stigende viden om hjernekredsløb og forbindelser – og deres rolle i sådanne følelser som angst – omsættes til faktiske terapier? Kan forskere finde effektive og sikre måder at gribe ind på?

Hvordan kan denne stigende viden om hjernekredsløb og forbindelser – og deres rolle i sådanne følelser som angst – omsættes til faktiske terapier? Kan forskere finde effektive, sikre måder at gribe ind i disse kredsløb og forbindelser i patienters hjerner - måder at rette op på, hvad der er gået galt?

Optogenetik, i det mindste i sin eksisterende version, ligner ikke måden at gøre det på. Det kræver genetisk modifikation af de celler, som forskerne ønsker at aktivere, og påtrængende brug af en fiberoptisk tråd i hjernen. Det er derfor, det stort set er begrænset til gnavere, selvom der er lavet et par abe-eksperimenter. At bruge teknologien til direkte at rette fejlfungerende hjernekredsløb hos mennesker er nu ikke praktisk, og det bliver det måske aldrig. Men som forskningsteknik kunne det give lægemiddelforskere det, de så desperat har brug for: nye molekylære mål. Forskere som Tye og Feng mener, at deres optogenetiske eksperimenter kan hjælpe med at identificere specifikke typer celler i kredsløbene, der ligger til grund for visse psykiatriske symptomer. Så bliver de nødt til at få øje på kendetegnende markører på de celler, der gør det muligt for lægemidlet at genkende dem. Det er en yderst lovende tilgang; nylige resultater tyder faktisk på, at der er måder at udpege kritiske celler som mål for lægemiddelforbindelser. Men forskningen er stadig i sin tidlige tid.

Et alternativ er at forsøge at gribe direkte ind i kredsløbene og springe brugen af ​​stoffer over. En standardbehandling for Parkinsons er at implantere et elektrodesystem i en patients hjerne for at dæmpe rysten. Det kaldes dyb hjernestimulation, og forskere ved Emory University forsøger at tilpasse teknologien til behandling af depression ved at indsætte en elektrode i et område af hjernen kaldet Area 25. Andre bruger dyb hjernestimulation til at behandle tvangslidelser med lovende resultater.

Der kan også være måder at direkte påvirke defekte kredsløb uden at ty til operation. Amit Etkin, assisterende professor i psykiatri ved Stanford, bruger en kombination af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) og ikke-invasiv magnetisk stimulering til at kortlægge det kredsløb, der går galt hos patienter. Hans mål er at skræddersy magnetisk stimulation, som allerede er meget brugt til at behandle vanskelige tilfælde af depression, til de specifikke problemer i en patients neurokredsløb.

Terapien, som administreres ved hjælp af en elektromagnetisk spole placeret mod hovedbunden, bruger magnetiske impulser til at skabe en elektrisk strøm, der kan øge eller mindske hjerneaktiviteten. Den kommercielle version af teknikken er designet til at målrette den samme lille del af den præfrontale cortex hos alle patienter, men ved at kombinere den med billedteknologi håber Etkin at målrette stimulationen mere præcist derhen, hvor en patient har brug for den. Det vil ikke være en mirakelkur. Metoden ser ud til kun at hjælpe nogle mennesker. Men at drive sit arbejde, siger Etkin, er hans frustration over ikke at kunne tilbyde patienterne mere succesfulde muligheder.

Etkin, som også arbejder på en klinik på Palo Alto VA Hospitalet for veteraner, der lider af svær angst og depression, bruger en række værktøjer til at hjælpe patienter, herunder medicin og psykoterapi samt magnetisk stimulering. Nøglen til at gøre alle tilgange mere effektive, siger han, er at lære mere om, hvordan defekte neurale kredsløb og forbindelser fører til afvigende adfærd. I forsøget på at løse disse problemer, siger han, prøver jeg ikke at være chauvinistisk over for [behandlings]teknologien. Arbejdet med patienter motiverede ikke kun hans forskning om potentielt bedre behandlinger, tilføjer han, men lærer ham også om dets praktiske begrænsninger: Masser af videnskabelige undersøgelser kan give mening, men der er et hul i forhold til, hvad der er muligt i den virkelige verden. Og nogle gange er kløften betydelig.

Jagter stoffer

Ricardo Dolmetsch håber at genoplive opdagelsen af ​​psykiatriske lægemidler hos Novartis ved at bruge fremskridt inden for genetik og stamcelleteknologier.

Hos Novartis er Ricardo Dolmetsch ansvarlig for at forsøge at lukke kløften mellem den eksploderende videnskabelige forståelse af hjernesygdomme og tilgængeligheden af ​​mere effektive lægemidler. Og han er realistisk med hensyn til prognosen: Jeg håber, det bliver en spændingshistorie. Men vi ved det ikke endnu. Det tager lang tid.

Dolmetsch er ikke din typiske lægemiddelindustrichef. For mindre end et år siden drev han stadig et laboratorium i Stanford og hjalp med at skabe et bibliotek af neuroner fra autismepatienter, som skulle være vært på Allen Brain Institute i Seattle. Og hans Stanford-websted - han tager officielt orlov fra universitetet - afspejler stadig hans sære person. Den har links til historier, der beskriver hans uhyggelige humor og hans forsøg på at pendle på en pogopind i hans tidlige dage på universitetet.

For omkring et årti siden tog hans forskning en dramatisk drejning. Han var startet på Stanford med at undersøge grundlæggende spørgsmål om biokemien i hjerneceller, arbejde der var imponerende nok til at få ham til at blive adjunkt. Men så, i 2005, fik hans søn diagnosen autisme. Frustreret over manglen på behandlingsmuligheder genopbyggede Dolmetsch sit laboratorium omkring at forske i lidelsen. Siden da har han hjulpet med at pionere metoder, der tager hudceller fra personer med autisme, omprogrammerer disse celler til at blive stamceller og derefter får dem til at udvikle sig til neuroner, hvor abnormiteter kan studeres. Det er den teknologi, sammen med revolutionen inden for genetik, som til dels er skabt af hurtig, billig DNA-sekventering, som han mener vil være omdrejningspunktet for Novartis' genoplivede indsats for at identificere nye psykiatriske lægemidler.

Det giver mulighed for at starte med patienten, siger Dolmetsch. Mens onkologer længe har haft evnen til at biopsi tumorer, kan man ikke bare bore huller i folks hjerner og tage små bidder ud, bemærker han. Men nu har vi kapaciteten til at lave biopsier af stamceller. For at skubbe teknologien endnu længere, forbereder Novartis-forskerne sig på at lave organoider, små bidder af hjernen, der dannes i en petriskål, når neuronerne modnes og klumper sig sammen til tredimensionelle strukturer. Ikke alene kan forskerne lede efter abnormiteter, de kan screene forbindelser i Novartis' store bibliotek af potentielle lægemidler for at se, hvordan kemikalierne påvirker neuronerne.

Det er langt fra klart, hvordan eller endda om den voksende viden om, hvad der går galt i hjernen hos personer med psykiatriske lidelser, kan føre til medicin. Men nu har forskerne i det mindste de værktøjer, de har brug for.

At designe lægemidler til præcist at målrette kredsløb i hjernen er stadig en mere fjern mulighed. Vi har nu en ide om den slags celler og regioner i hjernen, som vi skal hæmme eller aktivere for at gøre nogen gladere eller mindre ængstelige. Vi behøver ikke længere at behandle hjernen som én blanding af signalmolekyler, erkender Dolmetsch. Men det efterlader stadig den skræmmende udfordring at udvikle et lægemiddel, der selektivt aktiverer eller inaktiverer visse typer celler i visse kredsløb. Hvordan gør du det? han spørger. Det er ikke gjort før. Han tilføjer: Det er ikke der, hvor lægemiddelopdagelsen er nu, selvom det er der, det er på vej hen.

Dolmetsch sluttede sig til medicinalindustrien, fordi han indså, at videnskaben og teknologien var nået langt nok til at skabe muligheder for at udvikle nye psykiatriske lægemidler. Han indså også efter mange års akademisk forskning, at kommercialisering af et nyt lægemiddel kræver de ressourcer, penge og patientpopulationer, som er tilgængelige for en virksomhed som Novartis. Det var, siger han, tid til at gå turen efter mange års snak om potentielle behandlinger for autisme og skizofreni.

Alligevel er den manglende evne til at finde effektive nye lægemidler til hjernesygdomme - og stigmatiseringen, der er vokset omkring de høje omkostninger ved disse fejl - tydeligvis aldrig langt fra industriens sind. Virksomheder har udviklet nogle fantastiske lægemidler i løbet af de sidste 10 år eller deromkring, som var sikre og engagerede målet, siger Dolmetsch, før han afleverer punch line: stofferne var lige så ineffektive som vand. Selvom han er overbevist om, at han og hans team har en bedre måde at opdage nye lægemidler på, erkender han også, at der vil gå fem til otte år, før de ved, om deres strategi baseret på de nye genetiske og stamcelleværktøjer virker.

For dem, der forsøger at opdage nye lægemidler, handler det om at finde nye molekylære mål, som en kemisk forbindelse sikkert kan påvirke på en måde, der adresserer symptomerne på en sygdom. Det er en skræmmende udfordring. Og det er stadig langt fra klart, hvordan eller endda om den voksende viden om, hvad der går galt i hjernen hos dem med psykiatriske lidelser, kan føre direkte til sådanne lægemidler. Men i det mindste nu, efter årtier med blindgyder, har lægemiddelforskere endelig nogle af de værktøjer, de skal bruge for at begynde metodisk at teste strategier til at finde og handle på disse mål. Når vi endelig har en bedre måde at jagte stoffer mod lidelser som autisme og skizofreni, siger Dolmetsch, ville det være lidt af en forbrydelse ikke at udnytte det.

skjule