Smertekontakten

Professor Fan Wangs forskning fokuserer på hjernekredsløb, der styrer opfattelsen af ​​smerte. Hendes arbejde kunne en dag gøre det muligt at håndtere smerte uden opioider.





24. august 2021 Professor Fan Wang

Cody O'Loughlin

Fan Wang tilbringer det meste af sine arbejdsdage i et laboratorium, hvor hun overvåger eksperimenter, gennemgår mængder af data og leder et team af forskere.

Hendes laboratorium i MIT's Building 46, som hun flyttede ind i, da hun kom til fakultetet i januar, er uberørt og velordnet, et sterilt sted styret af stringens og tal, hvor daglige interaktioner er lige så tilbøjelige til at være med forskningsmus som med mennesker.



Men Wang tænker mere i disse dage på de menneskelige dimensioner af hendes arbejde og dets implikationer i de rodede områder af følelser og håb. Efter at hun og hendes kolleger udgav et papir om smerteundertrykkelse i Nature Neuroscience sidste år, strømmede en strøm af mennesker - fremmede, der lever med uforklarlig, uforløst og ubarmhjertig smerte - ind i hendes liv. De sendte e-mails. De ville have hendes hjælp. De ønskede tryghed, det var det ikke alle i deres hoved .

De sagde: 'Dr. Wang, jeg er villig til at være dit marsvin,' husker hun. Det viser bare, hvor desperate de er.

Wang, en efterforsker ved McGovern Institute for Brain Research og professor i hjerne- og kognitiv videnskab, har brugt meget af sin karriere på at forske i sanseopfattelse, og hvordan hjernen fortolker berøring og smerte. Hun og hendes team arbejder nu på at forstå nye smerteundertrykkelsescentre i hjernen med håbet om at finde lindring, der ikke kræver opioider.



Hvis det lykkes, kan deres arbejde dybt ændre behandlingen af ​​smerte og omforme utallige menneskers liv, hvilket potentielt forhindrer de overordnede virkninger af afhængighed, der ofte ledsager opioidbrug.

Jeg vil bare finde en måde at lindre smerter på, siger Wang beskedent.

Men de hjerneområder, hun har fokuseret på - de steder, hvor anæstesi, smerte og søvn er kontrolleret - er utrolig komplekse, og opgaven foran hende er monumental.



Et vildt gæt

En selvskreven videnskabsnørd voksede Wang op i Beijing og kom først til USA som kandidatstuderende. Den 25. august 1993 ankom jeg til JFK, husker hun, med typisk præcision og et strejf af nostalgi.

Da Wang gik på Columbia University, boede i en kakerlakbefængt lejlighed og sad i sæderne med næseblod på Met, var Wang betaget af New York City og alle dens muligheder. Hun blev mentor i Columbia af nobelpristageren Richard Axel og lavede sin postdoktorale forskning ved Stanford University med Marc Tessier-Lavigne. I 2003 landede hun på Duke University, hvor hun steg gennem graderne fra adjunkt til fuld professor i neurobiologi på medicinstudiet, inden hun kom til MIT.

Wang har altid været interesseret i sanseopfattelse, og hendes tidlige forskning fokuserede på lugtesansen, hvor hun sporede de sensoriske neuroner fra næsehulen til lugteløget, den del af hjernen, der er ansvarlig for at behandle perceptionen af ​​lugte. Forskere havde kun en begrænset forståelse af smerteopfattelse, siger hun. Det forbliver sandt årtier senere.



Vi ved, at der er sensoriske afslutninger i huden og fingrene, som får dig til at mærke temperatur og tekstur. Denne opfattelse skabes i hjernen, siger Wang. Jeg ønskede at forstå det på højere niveauer – at forstå udviklingen af ​​systemet.

Wang var inspireret og fascineret af den amerikanske læge Henry Beechers arbejde, som berømt dokumenterede tilfælde af soldater fra Anden Verdenskrig, der led ekstreme skader, men ikke følte smerte, da de blev ført fra slagmarken til militærhospitaler. De burde have ondt, men det har de ikke. Deres hjerne er skiftet til en tilstand, hvor de ikke føler smerte, forklarer Wang. Selvom deres sensoriske neuroner forblev intakte, siger hun, registrerede disse stimulusdetektorer ikke opfattelsen af ​​smerte: Det er i hjernen.

Hun var også fascineret af rapporter om patienter under generel anæstesi, der gennemgik operationer, som var ved bevidsthed - nogle huskede endda at have hørt kirurgen tale - men alligevel ikke følte smerte.

Hvad, undrede hun sig over, gjorde hjernen i disse tilfælde, og hvordan kunne det udnyttes til stump smerte?

I de 175 år, der er gået, siden den første patient med succes blev sat i generel anæstesi, har forskerne ikke præciseret, hvordan det virker. Den fremherskende teori har været, at generel anæstesi lukker hjernen ned og skaber et bevidsthedstab. Men eksemplerne på soldaterne og patienterne, der havde bevidsthed under anæstesi, fik Wang til at spekulere på, om en del af den bedøvede hjerne stadig i realiteten arbejdede på at undertrykke smerte.

Der kan være områder i hjernen, der paradoksalt nok aktiveres af bedøvelse, siger Wang. Og hvis du har en aktiv mekanisme, så kan du slå den på som en kontakt og slukke for smerte. Det var et vildt gæt.

For at lede efter en sådan region bedøvede Wang og hendes team mus med fire almindelige bedøvelsesmidler og fandt derefter ved hjælp af molekylære markører klynger af neuroner, som disse forbindelser aktiverede i en del af hjernens hypothalamus såvel som i amygdala. Da de hypotalamiske neuroner udtrykker et neuropeptid, der tidligere var forbundet med at reducere smerte, fokuserede Wang på at studere dem først. Og hun opdagede til sin overraskelse, at de syntes at være forbundet ikke kun med smerteundertrykkelse, men til bevidsthedstab oplevet under generel anæstesi. Da hun og hendes team aktiverede neuronerne ved hjælp af en teknik, hun havde været banebrydende hos Duke (kaldet capturing activated neural ensembles, eller CANE), gik musene ind i en lang, dyb søvn. Konstateringen af, at flere anæstetika alle fyrer op i en region af hjernen for at fremme en søvnlignende tilstand, gav det første klare bevis på, at der er aktive mekanismer involveret i anæstesi. Fordi kroniske smertepatienter er kendt for at have søvnproblemer, kan denne region være et potentielt mål for fremtidige søvnhjælpemidler, siger Wang.

Med udgangspunkt i denne forskning vendte Wang og hendes kolleger deres opmærksomhed mod den klynge af neuroner, de havde fundet i amygdala, som også blev fyret op af generel anæstesi. Var det muligt, at de kunne ligge til grund for dens smertedæmpende funktion? Det virkede usandsynligt, fordi amygdala er den del af hjernen, der er mest forbundet med frygt og menneskets kamp-eller-flugt-respons, udløst af udsigten til smerte; det var ikke et område, der tidligere var forbundet med anæstesi og aktiv smertedæmpning.

smertecenter i amygdala

Wang har identificeret neurale kredsløb i den centrale amygdala, der er forbundet med smerteundertrykkelse (farvet rød, magenta og gul ovenfor).

TILLADELSE FRA FAN WANG LAB

Bemærkelsesværdigt, da Wang og hendes team brugte optogenetik til at aktivere disse specifikke centrale amygdala neuroner, opdagede de, at musene følte meget lidt smerte. Mus, der var blevet udsat for et inflammatorisk middel, eller som havde nervesmerter forårsaget af et kemoterapi-lægemiddel eller nervetryk, holdt straks op med at gnide deres ansigter og slikke deres poter - typisk egenomsorgsadfærd fremkaldt af smerte. Omvendt, da forskerne deaktiverede disse neuroner, reagerede musene på normal berøring, såsom strøg over pelsen, som om det var smertefuldt. (Wang siger, at da hendes team afbildede disse neuroner i deres normale tilstand, fandt de spontan igangværende aktivitet, som de mener forhindrer hjernen i at være alt for følsom over for normal berøring.)

Forskerne indså, at disse amygdala-neuroner var hæmmende celler, som bremser eller stopper aktiviteten af ​​andre neuroner. Og da de sporede neuronernes forbindelser, fandt de ud af, at selvom de ikke linkede til hjerneregioner involveret i sansning og skelnen mellem stimuli, der kunne forårsage smerte, var de forbundet med regioner i hjernen, der var involveret i at behandle de negative følelser og lidelser forbundet med smertefulde stimuli. Med andre ord så det ud til, at når amygdala-neuronerne blev aktiveret, kunne musene mærke stimuli, der typisk forårsager smerte, men som ikke oplevede selve smerten. Den måde, disse neuroner var forbundet med mange hjerneregioner, der behandler de negative følelser af smerte, antydede, at amygdalacellerne kan hæmme alle sådanne regioner.

Dette var en hellig gral-fund, fordi det betød, at der var et enkelt sted i hjernen, der potentielt kunne slukke for smerte. Vi havde denne vilde hypotese, og den viste sig at være sand, siger Wang og stråler.

En upræcis røgalarm

Da Nature Neuroscience offentliggjorde Wangs forskning om amygdala sidste år, fulgte medieopmærksomheden. Og da mennesker med kroniske smerter - anslået 50 millioner amerikanere lever med det - læste, at der var en mulig ændring dybt inde i hjernen, der kunne lindre deres uafklarede lidelse, nåede de ud til Wangs laboratorium.

Wang svarede så delikat, hun kunne. Hun fortalte dem, at hendes forskning kun var i mus på dette stadium, og at en menneskelig terapi var fri for flere år.

Jeg skal altid undskylde, siger hun. Jeg siger, at det kun er hos gnavere.

Når Wang diskuterer sin forskning, taler hun hurtigt, bevæger sine hænder for at fremhæve sine forklaringer, og hendes hjerne ser ud til at køre fremad. Hun føler, at det haster med sit arbejde. Men lige så spændt og animeret hun er over mulighederne, fortvivler hun også. For nylig erfarede hun, at en af ​​de mennesker, der kontaktede hende - en mand med komplekst regionalt smertesyndrom, der forårsagede smerter, der ikke kunne lindres på trods af alle hans anstrengelser - havde taget livet af ham.

Hele hans krop følte smerte. Intet lindrede det, siger Wang, og hendes stemme knækker af følelser. Det er en frygtelig måde at leve et liv på. Jeg kan mærke, hvor forfærdeligt det er. Og jeg er så langt væk fra at gøre min forskning til terapi.

En anden person spurgte hende for nylig: Hvorfor får Gud os til at føle så meget smerte? husker hun. Og det gjorde mig bare så ked af det, for jeg havde ikke noget svar.

Hun har dog håb.

Hendes nuværende forskning har til formål at udpege de neurale kredsløbsmekanismer, der styrer, hvordan forventninger og minder ændrer vores smerteopfattelse. Hun udforsker også den kontekstuelle komponent af smerte med ideen om at behandle det som et opfattelsesproblem.

Hun er, siger hun, meget påvirket af gummihånd-illusionen, et eksperiment-skråstreg-party-trick, hvor folk hopper, når en gummihånd, efter at være blevet strøget på samme måde som deres rigtige hånd, pludselig bliver slået med en hammer eller kniv . Dette, mener hun, tyder på, at hjernens smertereaktion i mange tilfælde kan have meget lidt at gøre med en egentlig smertefuld stimulus.

Smertesystemet er som en upræcis røgalarm, forklarer hun. Nogle gange fortolker din hjerne noget som ild, men det er egentlig bare et ristet stykke brød.

Smertesystemet er som en upræcis røgalarm. Nogle gange fortolker din hjerne noget som ild, men det er egentlig bare et ristet stykke brød.

Så igen, når de arbejdede med mus, målte Wang og hendes team dyrenes reaktioner på bestemte miljøer for at teste, om de kunne trænes til selv at tænde for smertedæmpningskontakten. De aktiverede oprindeligt de centrale amygdalaceller for at give mus smertelindring, når de var i en æske malet med former og striber. I en æske med forskellige mønstre – kontrolboksen – fik musene ikke smertelindring. Efter et par træningssessioner testede de musenes reaktioner på forskellige stimuli i de to kasser uden at aktivere de centrale amygdalaceller. Interessant nok viste dyrene meget mindre smertereaktion, når de blev placeret i smertelindringsboksen, end når de var i kontrolboksen.

Dette viste, siger Wang, at en sammenhæng forbundet med smertelindring kunne udløse den smertedæmpende kontakt i amygdala. Til sidst kan mennesker blive konditioneret på samme måde, siger hun, uden at det er nødvendigt med stoffer til at aktivere amygdala-kontakten.

Måske kan du træne din hjerne til at se på en app, når de smertedæmpende amygdalaceller aktiveres af medicin eller hjernestimulering, så hjernen husker det. Så senere skal du bare kigge på appen igen, og amygdala slukker for smerten, siger hun. Det er drømmen. Det er fremtiden.

Faktisk kan hjernen i sidste ende være i stand til at ændre sin opfattelse af smerte - for at slukke for smerte, der er uforklarlig og kronisk eller simpelthen ikke nyttig.

Vi har ikke haft en ny terapi så længe. Ibuprofen. Andre stoffer. De er ældgamle, siger Wang. Vi er nødt til at finde en anden måde.

Wang leder et nyt initiativ, der studerer afhængighed ved McGovern Institute, fordi hun mener, at hendes arbejde med smerteundertrykkelse i hjernen i sidste ende kan betyde, at patienter ikke længere har brug for opioider.

Hendes arbejde med afhængighedsinitiativet fokuserer på, hvordan stofbrug skaber en stof-trang hjernetilstand, der varer ved, selv efter at den fysiske afhængighed er behandlet og lindret. Det betragter jeg som en dyb psykisk smerte, siger hun.

Ressourcerne og samarbejdet på MIT får hende til at føle, at det er en reel mulighed at lindre sådanne smerter. Det her er stedet, siger hun. Jeg er fast besluttet på at finde en måde at lindre smerte på. Disse mennesker er så desperate. De har så meget tiltro til videnskaben, og jeg håber ikke videnskaben svigter dem.

Smerte er i høj grad en hjernegenereret illusion. Alle opfattelser er illusioner, siger Wang. Men bare fordi det er i hovedet, betyder det ikke, at det ikke er ægte. Alt er i hovedet.


Videnskaben om afhængighed

Et nyt McGovern Institute-initiativ tager fat på spørgsmål som, hvorfor nogle mennesker bliver afhængige, og andre ikke gør.

Omkring 130 mennesker dør hver dag i USA af opioidoverdoser. To af de største dødsårsager, der kan forebygges, er tobak og alkohol. Hvert femte barn vokser op i et hjem, der er ramt af afhængighed. Alligevel forstår forskerne stadig ikke biologien bag denne kroniske og komplekse hjernesygdom.

Et hold på mere end 20 neuroforskere og ingeniører fra McGovern Institute, ledet af Fan Wang, har påbegyndt arbejdet med en ny indsats for at bestemme, hvordan afhængighed påvirker hjernen og udvikle strategier til at forudsige, forebygge og behandle det.

Mere end 50 % af patienterne får tilbagefald inden for seks måneder efter indlæggelsesbehandling for alkohol- eller stofmisbrug. Professor i hjerne- og kognitionsvidenskab John Gabrieli 's laboratorium bruger hjernebilleddannelse og maskinlæring til at nulstille forudsigere for tilbagefald og matche patienter med optimale interventioner.

Polina Anikeeva , en professor i materialevidenskab og teknik, udvikler værktøjer, der bruger lys og magnetiske felter til at aktivere neuroner i hjernens belønningsområde. Ved at kontrollere disse hjernekredsløb hos mus kan hun studere deres rolle i stofsøgningsadfærd og se efter måder at mindske reaktioner forbundet med afhængighed. Hun bruger også fiberbaserede prober, som hun har skabt til at lokalisere elektrofysiologiske og neurokemiske biomarkører for afhængighed.

Institutprofessor og neuroforsker Ann Graybiel, PhD ’71 , udforsker dopaminveje forbundet med afhængighed og langsigtet vanedannelse. Hun studerer også, hvordan vanedannende stoffer kaprer disse veje for at drive motorisk adfærd og vanedannelse. Ved at se på, hvordan disse veje adskiller sig hos mennesker med afhængighed, håber hun at kaste lys over, hvorfor nogle mennesker kan være mere tilbøjelige til afhængighed end andre.

Professor i hjerne- og kognitionsvidenskab Ed Boyden '99, MEng '99 , udviklet ekspansionsmikroskopi-teknologi, der gør det muligt at visualisere mikroskopiske forbindelser mellem neuroner og placeringen af ​​biomolekyler i neuroner. Han kortlægger nu molekylære og neurale kredsløbsændringer forbundet med afhængighed og vil bruge maskinlæring til at identificere sandsynlige mål for behandling.

Biologisk ingeniør professor Alan Jasanoff , der udviklede MRI-sensorer, der overvåger neural aktivitet, bruger nu nye sensorer, der detekterer neurokemikalier til at studere kommunikation mellem hjerneregioner forbundet med motivation, belønning og afhængighed. Hans mål er bedre at forstå, hvordan afhængighed ændrer den måde, hjernen fungerer på.

For mere om McGovern Institutes afhængighedsinitiativ, Klik her .

– Julie Pryor

skjule