Søger plads til at helbrede slidgigt

Slidgigt påvirker hundredvis af millioner af mennesker over hele kloden. Alan Grodzinsky, ’71, ScD ’74, ønsker at afslutte deres smerte.

Ved

• Mark Roth arkiv side

26. oktober 2021

Slidgigt påvirker hundredvis af millioner af mennesker over hele kloden. Alan Grodzinsky ’71, ph.d. ’74, ønsker at afslutte deres smerte. Webb Chappell

I 1976 følte Alan Grodzinsky ’71, ScD ’74, sig lidt frustreret.

Han havde brugt to år på at undervise i et grundkursus i halvlederfysik og kredsløb i MIT's afdeling for elektroteknik og datalogi, mens han lærte materialet i det hurtige felt, mens han gik. Det efterlod ham ikke tid til forskning. Så opstod en gylden mulighed.

Med hjælp fra afdøde Irving London, grundlægger af Harvard-MIT-programmet i sundhedsvidenskab og teknologi, vandt Grodzinsky et sabbatår på Boston Children's Hospital under mentorskab af afdøde Mel Glimcher, chef for ortopædkirurgi og en banebrydende forsker i biologi af menneskelige knogler og kollagen.

Glimcher ønskede at starte et forskningsprojekt om brusk, den hårde matrix af fibre, der beklæder leddene, og om slidgigt, den kroniske, smertefulde sygdom, der nedbryder den brusk.

Det passede perfekt til den 29-årige Grodzinsky, som havde opnået sin ScD i at studere kollagenets elektriske egenskaber, en af ​​bestanddelene i brusk. Ved årets udgang var han på den vej, han har fulgt lige siden: at forsøge at finde effektive behandlinger for slidgigt, den førende årsag til kroniske smerter og handicap rundt om i verden. Det påvirker mere end 30 millioner amerikanere og hundredvis af millioner globalt.

Det er en enorm økonomisk byrde og handicapbyrde. Og selvom det ikke er dødeligt, bidrager det bestemt til tab af livskvalitet, siger Joseph Buckwalter, en ortopædkirurg og slidgigtekspert baseret i Iowa, som har kendt Grodzinsky i årtier. Omkostningerne til samlede ledudskiftninger, primært knæ og hofter, er en af ​​vores store sundhedsudgifter.

Ingen plan for smerte

Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration har ikke godkendt nogen sygdomsmodificerende medicin mod slidgigt - lægemidler, der behandler den underliggende tilstand i stedet for blot symptomerne. De mest syge kan håbe på, siger Grodzinsky, er smertestillende midler som Motrin, lejlighedsvise injektioner af steroider og i sidste ende ledudskiftningskirurgi. Mere end en million knæ- og hofteudskiftninger udføres i USA hvert år, og antallet forventes at stige i takt med, at befolkningen bliver ældre.

Mens ældre mennesker er mest modtagelige for slidgigt, har Grodzinsky fokuseret meget af sin forskning på yngre mennesker, især kvindelige atleter, som ofte udvikler tilstanden efter knæskader.

Titusindvis af unge kvinder får hvert år skader på de forreste korsbånd i deres knæ. Når jeg underviser i mit kursus på MIT relateret til biomekanik, siger Grodzinsky, spørger jeg om ACL-skader, og lige så mange hænder går op i dag som tidligere. Jeg underviste for nylig på et Harvard Medical School-kursus, og af de 20 elever i klassen havde fire kvinder fået ACL-tårer, og en var under sin tredje operation.

Læger kan ordne disse rifter, siger han, men både mænd og kvinder, der lider af ledskader, har stadig høj risiko for at udvikle slidgigt i de efterfølgende år. Og mens knæudskiftninger kan modvirke virkningerne af slidgigt, er lægerne tilbageholdende med at udføre en sådan operation på yngre mennesker, fordi den sandsynligvis skal gentages, efter at det første kunstige led er slidt.

Et knæimplantat kan holde i årevis, siger Buckwalter, men jeg ville have mareridt ved at gøre det hos en under 40 år, fordi oddsene er næsten overvældende for, at de får brug for et til.

Nanopartikel Rx

Forskere har identificeret eksisterende lægemidler, der kan lindre begyndelsen af ​​slidgigt, men de er hæmmet af det faktum, at brusk ikke har en naturlig blodforsyning, siger Grodzinsky. Når læger injicerer et steroid i knæleddet for at reducere betændelse, renser kroppen det meste af medicinen, før den kan komme ind i brusken.

For at tackle dette problem har hans laboratorium været banebrydende forskning, der involverer nanopartikler, menneskelige kadaverknæ og endda missioner til den internationale rumstation.

Seks dage efter at et arthritisk knæ blev behandlet med nanopartikler indeholdende insulinlignende vækstfaktor 1 (blå), er partiklerne trængt ind gennem knæleddets brusk.

BRETT GEIGER OG JEFF WYCKOFF

Fra det sabbatår for mere end fire årtier siden lærte Grodzinsky en vigtig kendsgerning om brusk. Mens vævsfibrene selv giver noget af støtten til vores led, kommer meget af dets styrke fra dets elektrostatiske egenskaber. Det viser sig, at omkring halvdelen af ​​den kompressive mekaniske stivhed af vores brusk skyldes elektrostatiske frastødende interaktioner mellem negativt ladede sukkerkæder, siger han.

Denne negativt ladede vævsmatrix tilbyder også en måde at levere lægemidler direkte ind i vævet: ved at lade dem ind i positivt ladede nanopartikler. Grodzinskys team har været i stand til at vise i menneskelig kadaver knæbrusk, at sådanne partikler kan modvirke den tidlige betændelse og skader forårsaget af skader.

Det indledende nanopartikelarbejde blev startet for flere år siden af ​​Grodzinskys tidligere doktorand Ambika Bajpayee, MNG ’07, PhD ’15, nu professor ved Northeastern University. Bajpayee samarbejdede derefter med Paula Hammond, leder af MITs kemiske ingeniørafdeling, som havde været banebrydende for brugen af ​​nanopartikler til at levere lægemidler til kræftsvulster.

I Grodzinsky-laboratoriet sprøjtes de lægemiddelholdige nanopartikler ind i dyrs led, ligesom de ville være i menneskelige patienter, siger han, og når de først er inde, kan de blive inde, hvis de bruges i den rigtige koncentration. i mange uger, puttet i den fibrøse matrix.

Gruppen har koncentreret sig om at levere to lægemidler, der allerede er godkendt til human brug.

Den ene er den anti-inflammatoriske dexamethason, som også er blevet brugt med succes til at behandle vejrtrækningsproblemer hos nogle indlagte covid-19 patienter. Den anden er insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1), et hormon, der fremmer vækst af knogle- og bruskvæv og er blevet brugt til børn født mindre end normalt.

Dexamethason mindsker nedbrydningen af ​​brusk efter en skade, siger Grodzinsky, mens IGF-1 kan fremme vævsreparation.

Dyreforsøg med IGF-1 er blevet udført i et samarbejde med Hammond, og Grodzinskys laboratorium har udvidet denne eksperimentelle behandling til også at omfatte humant væv, baseret på prøver fra døde mennesker. Indtil videre har laboratoriet været i stand til at skaffe stykker af knæben, brusk og ledkapsel fra 45 donorer, siger Garima Dwivedi, en postdoktor i laboratoriet.

Dwivedi og hendes kolleger lægger prøverne i brønde indbygget i plastikplader og holder dem metabolisk aktive. Så påfører de en mekanisk påvirkning, der efterligner, hvad der sker ved en knæskade. Det frigiver inflammatoriske molekyler kendt som cytokiner og begynder en proces, der ligner det, der sker ved slidgigt.

Ydre rum

I dette arbejde puttede forskerne nanopartiklerne i dyrkningsmediet, der bader vævsprøverne - en teknik, de også kunne bruge i fremtidige eksperimenter på rumstationen, som er blevet en magnet for forskere, der studerer ældningssygdomme.

Forskere har i årevis vidst, at menneskeligt væv ældes hurtigere i lav kredsløb om Jorden end på Jorden, selvom årsagerne er noget mystiske. En analyse vurderede, at astronauters muskler og knogler atrofierer 10 gange hurtigere i mikrogravitation.

At finde ud af, hvordan man reparerer ledskader, kan være afgørende for fremtidige langsigtede rummissioner.

Med finansiering fra NIH og NASA sendte Grodzinskys laboratorium prøver af knæbrusk-knoglepropper og synoviumvæv til ISS i 2019 og 2020. De håbede på at bestemme, om slidgigtlignende sygdom kunne påbegyndes i en skål for at simulere, hvad der sker hos mennesker efter en knæskade – ved at bruge mikrogravitationsmiljøet til at udforske og eliminere de mekaniske processer på arbejdet – og prøve at behandle det med dexamethason og IGF-1.

De foreløbige resultater har været opmuntrende, siger han. På den seneste tur til ISS fandt laboratoriet ud af, at begge lægemidler reducerede skaderne i de mange af bruskprøverne.

Da de fleste forskere i disse dage understreger, at der sandsynligvis ikke vil være en eneste magisk kugle, mener vi, at evnen til at teste kombinationer af lægemidler in vitro er et vigtigt skridt fremad, siger Grodzinsky.

Arbejdet med mikrotyngdekraft kan også betale sig udbytte for fremtidige rummissioner, siger Dwivedi. Astronauter, der træner intensivt i rummet for at modvirke den atrofi, som muskler og knogler har tendens til at lide under vægtløse forhold, har tre gange større risiko for at få stødskader end mennesker på Jorden, siger hun, så det kan være afgørende at finde ud af, hvordan man reparerer ledskader. til fremtidige langsigtede rummissioner.

Medfølende mentorskab

Grodzinsky virkede altid bestemt til at finde et hjem på MIT.

Da han voksede op på Long Island, hvor han gik på offentlige skoler i den blomstrende efterkrigsforstad East Meadow, besøgte han nogle gange sin ældre bror, Stephen Grodzinsky '65, SM '67, i Burton House. Han kan huske, at han tænkte: Det her ser godt ud for mig.

Han fortsatte med at få sin ScD under afdøde James Melcher, direktør for skolens Laboratory for Electromagnetic and Electronic Systems. Men snart ramte en recession, og de eneste stillinger, han blev tilbudt, var en postdoc i iskolde Saskatchewan og et adjunkt i musik og teknik i Brasilien. Hans mentorer – inklusive Ioannis Yannas, bedst kendt for at opfinde kunstig hud – opmuntrede ham til at blive ved og tilbød ham en lærerstilling i elektroteknik. Han har været på Instituttet lige siden.

I 1995 oprettede MIT Center for Biomedicinsk Teknik for at fremme forskning inden for det, der dengang var et nyt felt. Tre år senere blev Grodzinsky udnævnt til sin nuværende stilling som dets direktør. På det tidspunkt skiftede hans fakultetstilknytning til det nyoprettede Institut for Biologisk Teknik, med fælles ansættelser i EECS og maskinteknik.

Grodzinsky mener, at enhver forskningssucces, han har opnået, har været det direkte resultat af de enorme ph.d.-studerende og postdocs, vi var i stand til at få på MIT. De har til gengæld haft fremgang under hans medfølende mentorskab.

Det har været en fornøjelse at arbejde sammen med ham, primært fordi han giver dig en masse selvstændighed til, at dine egne ideer kan udvikle sig, siger postdoc Dwivedi. Og uanset hvem du er, og hvilken fase af karrieren du er i, lytter han til dig med den største opmærksomhed og respekt.

Grodzinsky og hans kone, Gail, nu pædiatrisk neuropsykolog på Boston Children's Hospital, mødtes med at spille kammermusik.

WEBB CHAPPELL

Hun sætter også pris på hans personlige støtte. Da hendes forældre i Indien blev ramt af covid i april, gav han mig helt fri tid til at hjælpe med at tage mig af dem, siger hun.

Grodzinsky har selv formået at undgå slidgigt, selvom han i en alder af 74 er i en primær risikokategori for sygdommen.

Måske, tænker han, skyldes det, at hans interesse som musiker har holdt ham smidig. Efter flere års klaverundervisning på Third Street Music School Settlement i New York, blev han hovedviolist for MIT Symphony Orchestra som bachelor. Han spillede også i freelance strygekvartetter efter at have afsluttet sit ScD og mødte sin kone, Gail, der spillede kammermusik.

Efter officielt at have sat mine ben på campus som studerende i en alder af 18, siger han med et smil, på en eller anden måde har jeg aldrig været i stand til at finde en måde at tage af sted.

skjule