Som et tegn på genredigeringsvanvid, redigering af opstartspitch uden CRISPR

Daniel Savage

Genredigeringssystemet CRISPR er det hotteste emne i biologi på grund af teknikkens evne til at ændre DNA-bogstaver og potentielt helbrede genetisk sygdom.

Så hvad kunne være bedre? Hvad med en måde at redigere gener på uden CRISPR overhovedet.

En startup kaldet Homologiske lægemidler siger, at det har en måde at gøre det på. Firmaet Bedford, Massachusetts, har rejst imponerende 127 millioner dollars til behandling af genetiske sygdomme ved hjælp af vira, som det hævder er i stand til effektivt at reparere menneskelige gener, helt på egen hånd.

Hvis dens påstand er sand, kan Homology have ramt den sikreste, enkleste måde endnu til at ændre gener i den menneskelige krop - en, der ikke kræver at åbne en persons DNA-strenge, som CRISPR gør.

At have noget bedre end CRISPR ville have stor effekt. Men Homologys videnskabelige resultater er endnu ikke bredt accepteret. Faktisk fortalte flere videnskabsmænd MIT Technology Review at de mener, at påstandene sandsynligvis er forkerte.

Hvad der er overraskende er, at dette firma har rejst så mange penge på noget, der menes at være usandt i det videnskabelige samfund, siger David Russell, en forsker ved University of Washington i Seattle. Jeg tror, ​​der bare er et genredigeringsvanvid.

Lige nu kan det være medicinens vigtigste opgave at finde bedre måder at ændre en persons gener på for at eliminere sygdom - og en af ​​dens mest lukrative. Onsdag godkendte U.S. Food and Drug Administration, hvad det kaldte den første genterapi i USA, en behandling fra Novartis, der bruger genmodificerede immunceller til at behandle leukæmi. Narkotika som det kan i sidste ende generere milliarder i salg.

Stor påstand

Traditionelle genterapimetoder kan kun tilføje gener, ofte tilfældigt, ved hjælp af en virus til at få dem ind i cellerne. Genredigering henviser derimod til kraftfulde nye teknologier, der også præcist sletter eller reviderer DNA-bogstaver. Det kaldes nogle gange genterapi 2.0.

Indtil videre er CRISPR det mest alsidige genredigeringssystem, man kender. For at redigere et genom er det afhængigt af en nuklease - et proteinenzym, der skærer gennem DNA-dobbelthelixen. Den skade sætter gang i nødreparationer inde i en celle, som videnskabsmænd kan bruge til at ændre bogstaver i DNA-koden.

Homologys slående påstand er, at den har en måde at få redigering til at ske uden at tilføje en nuklease, og derfor uden at bryde DNA-strengen. Tænk på operation uden skalpel eller en skrædder uden saks.

Det lyder umuligt, men faktisk var Russell den første til at demonstrere fænomenet i 1998. Hvis en DNA-streng leveret af en virus nøje matcher et givet gen (denne lighed kaldes homologi), kan den nogle gange bytte ind med det, når en celle deler sig. En DNA-mutation kan således erstattes med en korrekt sekvens eller redigeres.

Problemet er, at sådanne virusdrevne reparationer kun sker meget sjældent og gennem en tilfældig proces, der stadig er dårligt forstået. I nogle celletyper bliver kun én ud af 1.000 celler nogensinde redigeret. Det er ikke nok til at tænke på behandling af de fleste sygdomme - så virusredigering blev aldrig bredt vedtaget af lægemiddeludviklere.

Nu siger Homology, at det har fundet en måde at gøre det meget bedre på. I maj kl årligt møde for gen- og celleterapieksperter , sagde forskere fra laboratoriet hos virksomhedens videnskabelige grundlægger, Saswati Chatterjee fra City of Hope National Medical Center, i Duarte, Californien, at de havde fundet vira i stand til at redigere så mange som 50 procent af cellerne i et reagensglas med et gen, der får dem til at lyse.

Den hellige gral skulle altid lave genredigering med en simpel viral vektor og ingen nuklease, siger Russell. Der er ingen skæring af DNA'et, minimal toksicitet og ingen problemer med levering. Hvis du rammer 50 procent, ville det være den bedste genredigeringsteknik nogensinde.

Men Russell siger, at han føler sig sikker på, at resultatet er for godt til at være sandt. Flere andre videnskabsmænd sagde, at de også er skeptiske. Mange af os i publikum var ikke overbevist om, at det, de hævdede, blev understøttet af de data, de præsenterede, siger Matthew Porteus, en genredigeringsspecialist ved Stanford University, som deltog i foredraget, og som arbejder på CRISPR.

Nye vira

Virksomheden startede, efter at Chatterjee besluttede at begynde at udvinde knoglemarvsprøver for spor af vira, kaldet AAV'er, der bruges i konventionel genterapi.

Nye virustyper er værdifulde i sig selv, fordi hver type kan hjælpe videnskabsmænd med at inficere specifikke organer, såsom hjernen eller leveren. En voksende række af nye vira er en af ​​grundene til, at genterapi er blevet mere og mere effektiv, hvilket gør det muligt at tilføje gener til visse celler, men ikke andre. Chatterjee fandt 17 nye virustyper og indgav patenter på dem.

Det er et af de eksperimenter, du sparker dig selv og siger 'Hvorfor tænkte jeg ikke på det?', siger Fyodor Urnov, associeret direktør ved Altius Institute for Biomedical Sciences, i Seattle.

Men Chatterjee fremsatte en yderligere påstand, der fik investorerne til at savle. Hun siger, at hendes vira også viste sig at være genredaktører i major-ligaen. Det antændte begyndelsen af ​​virksomheden, siger Homologys administrerende direktør, biotekdirektøren Arthur Tzianabos.

Hvis redigering effektivt kan udføres med kun en virus, ville det kombinere kraften i CRISPR med enkelheden i velforståede genterapimetoder. Dette ville være enkelte injektioner for at udføre genkorrektion i kroppen; det ville være et kæmpe spring, siger Tzianabos. Vi synes, det er lettere at udvikle, mindre kompliceret og mere præcist.

Investorer, der gik glip af CRISPR, var især ivrige efter at komme med i handlingen. Investorerne bag Homology Medicines omfatter 5AM Ventures og ARCH Venture Partners, begge velkendte venturekapitalgrupper. Indsats ved MIT Technology Review at nå partnere ved de to fonde lykkedes ikke.

Stephen Elledge, en Harvard University-specialist i DNA-reparation, blev ansat af Homology til at være videnskabelig rådgiver og er enig i, at der er åbne spørgsmål. Det er ikke klart, hvad de har fundet, der gør det bedre; de kan få mere DNA ind, eller det kan være noget med virussen. Det er ikke det hele, siger han. Men jeg har set nogle data, og jeg syntes, det var imponerende.'

Homology udfører stadig laboratorieforskning for at bekræfte og udvide dets resultater, siger Tzianabos. Der er altid skepsis, når der er noget nyt, og det er meget nyt. Jeg erkender, at dette er ret tidlig teknologi, der kommer ud af et akademisk laboratorium. Det er vores opgave at industrialisere denne proces, siger han.

Chatterjee siger for hendes del, at hendes laboratoriums detaljerede data, som hun har indsendt til offentliggørelse, snart burde dæmpe tvivlerne. 'Der er intet grundlag for at sige, at vores resultater er umulige,' siger hun.

Andre startup-virksomheder forfølger også virusredigering, selvom de ikke hævder, at de kan gøre det næsten så effektivt. Russell driver et firma kaldet Universelle celler der forsøger at lave skræddersyede forsyninger af celler til transplantationer. Og LogicBio , som har rejst omkring 50 millioner dollars, ønsker at bruge virusredigering til at behandle børn med arvelig leversygdom.

Tzianabos siger, at Homology Medicines til sidst ønsker at bruge sit virale redigeringstrick til at behandle seglcelleanæmi, en blodsygdom forårsaget af en lille genetisk fejl, og som også er et mål for CRISPR-forskere som Porteus.

Porteus siger indtil videre, at han holder sig til CRISPR. Der er hårdt nok arbejde med at gøre det uden at bekymre sig om en bedre musefælde, siger han. Der skal noget helt særligt til at forbedre CRISPR.

skjule