Spotting af kræft i et hætteglas med blod

Han så sin bror dø af en kræftsygdom, som ingen medicin kunne helbrede. Nu siger en af ​​verdens mest anerkendte kræftforskere, at det er tid til Plan B. Ved

• Antonio Regalado arkiv side

11. august 2014

De svar, Bert Vogelstein havde brug for og frygtede, var i blodprøven.

Vogelstein er blandt de mest citerede videnskabsmænd i verden. Han blev i 1980'erne beskrevet som at være brudt ind i kræftens cockpit, efter at han og kolleger på Johns Hopkins University for første gang viste præcis, hvordan en række DNA-mutationer, der stille sammen over årtier, gør celler til kræft. Beskadiget DNA, hjalp han med at bevise, er årsagen til kræft.

Denne historie var en del af vores september 2014-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Forestil dig nu, at du kunne se disse mutationer - se selve kræften - i et hætteglas med blod. Næsten alle typer kræft udskiller DNA i blodbanen, og Vogelsteins laboratorium hos Johns Hopkins har udviklet en teknik, kaldet en flydende biopsi, der kan finde det afslørende genetiske materiale.

Teknologien er muliggjort af instrumenter, der hurtigt sekventerer DNA i en blodprøve, så forskere kan spotte tumor-DNA, selv når det er til stede i spormængder. Hopkins-forskerne, der arbejder sammen med læger, der behandler patienter i Baltimores største onkologiske center, har nu studeret blod fra mere end tusind mennesker. De siger, at flydende biopsier kan finde kræft længe før symptomer på sygdommen opstår.

Denne særlige blodprøve var dog personlig. Det var fra Vogelsteins bror, en ortopædkirurg et år yngre. Han kæmpede mod hudkræft, og sygdommen spredte sig allerede. Der var håb om, at han ville reagere på en ny type medicin, men behandlingen forårsager hævelse, og det er svært at sige fra en røntgen- eller CT-scanning, om kræften smelter væk eller ej. Så Vogelstein brugte sit laboratoriums nye teknologi. Hvis kræft-DNA'et var forsvundet fra blodet, kunne de måske fejre det. Hvis det stadig var der, kunne han måske styre sin bror til et sidste-grøft-stof.

Vi forsøgte at vejlede behandlingen. Det var i hvert fald håbet, siger Vogelstein. Hans stemme strammer sig. Han fortæller ikke, hvad der derefter skete.

Nekrologen over Barry Vogelstein, født i Baltimore, udkom den 3. juli 2013.

Vi vinder ikke krigen mod kræften, og Vogelsteins brors død viser hvorfor. For mange kræftformer fanges, når de er blevet uhelbredelige. Hvert år bruges 91 milliarder dollars på kræftmedicin verden over, men de fleste af disse lægemidler gives til patienter, når det er for sent. De nyeste behandlinger, skabt til svimlende omkostninger, koster $10.000 om måneden og forlænger ofte levetiden med kun et par uger. Farmaceutiske firmaer udvikler og tester flere lægemidler til kræft i de sene stadier end for nogen anden form for sygdom.

Vi som offentligheden og som videnskabsmænd er blevet fascineret af denne idé om at helbrede fremskredne kræftformer, siger Vogelstein. Det er samfundets plan A. Jeg tror ikke, det behøver at være tilfældet. Der er andre måder at reducere kræftdødsfald på: at bære solcreme, ikke ryge og blive screenet for at fange kræft tidligt. For Vogelstein repræsenterer alle disse forebyggende trin Plan B, fordi de får så meget mindre opmærksomhed og finansiering. Men når forebyggelse virker, har den bedre resultater end noget andet lægemiddel. I USA er chancen for at dø af tyktarmskræft 40 procent lavere, end den var i 1975, et fald, hovedsagelig på grund af koloskopiscreening. Melanom hudkræft kan også behandles med kirurgi, hvis det fanges tidligt. Vi synes, at Plan B skal være Plan A, siger Vogelstein.

De nye blodprøver kunne gøre det muligt. For første gang, siger Hopkins-forskere, er de inden for rækkevidde af et generelt screeningsværktøj, der kunne bruges til at scanne bredt - måske ved en årlig fysisk - for molekylære spor af kræft hos mennesker uden symptomer. Vi tror, ​​vi har løst tidlig detektion, siger Victor Velculescu, en Hopkins-forsker, der driver et laboratorium i bygningen ved siden af ​​Vogelstein's.

At gøre sådan screening til en rutinemæssig praksis i medicin vil være udfordrende. En vanskelighed er, at selvom testen kan påvise tilstedeværelsen af ​​kræft-DNA i kroppen, ved læger måske ikke, hvor tumoren er, hvor farlig den er, eller om den er værd at behandle. Vi skal være forsigtige med, hvordan vi taler om det, siger Daniel Haber, direktør for Massachusetts General Hospital Cancer Center. Han mener, at DNA-blodprøverne langt fra er klar og siger, at der vil være brug for meget store undersøgelser for at bevise, at de er nyttige. Der er en kæmpe bar at komme over, siger han.

På trods af en sådan skepsis vinder teknologien opmærksomhed. Tony Dickherber, leder af Innovative Molecular Analysis Technologies Program ved National Cancer Institute, siger, at ideen om at scanne blod for tumor-DNA var i bedste fald for kun tre år siden. Men nu springer laboratorier og virksomheder fra Californien til London ind og producerer en strøm af forbedringer til blodscreeningsteknologien og nye data, der understøtter den. Folk begynder at tro, at [Vogelstein] har ret - dette kunne være den bedste måde at stille tidlig diagnose på, siger han. [Det] kunne gøres meget mere bredt end anden screeningsteknologi, vi har, og du kan screene for en utrolig række kræftformer.

I februar leverede læger fra Hopkins og 23 andre institutioner den hidtil største undersøgelse af deres resultater. De undersøgte tumorerne hos 846 patienter med 15 forskellige typer kræft. De fandt tumor-DNA i blodet hos mere end 80 procent af patienter med fremskreden kræftsygdom, den slags, der har spredt sig, og omkring 47 procent af dem, hvis kræft stadig var lokaliseret og på det tidligste stadie. Ved fremskreden tyktarmskræft blev DNA'et altid set.

For første gang, siger Hopkins-forskere, er de inden for rækkevidde af et generelt screeningsværktøj, der kunne bruges til at scanne bredt - måske ved en årlig fysisk - for molekylære spor af kræft hos mennesker uden symptomer.

Resultaterne ser måske ikke umiddelbart imponerende ud. En test, der misser halvdelen af ​​tiden? Fordelen er, at testene er udsøgt specifikke, ifølge Velculescu. hvis du gør har tumor-DNA, ser det indtil videre ud til, at du også har kræft. Det kunne give DNA-screening et forspring i forhold til nuværende tests for prostata- og brystkræft, som ofte giver falske positive resultater. Det er normalt at have cirkulerende DNA i blodet; det er ikke normalt at have cirkulerende DNA, der matcher en tumor, siger Stefanie Jeffrey, chef for kirurgisk onkologisk forskning ved Stanford University.

For Vogelstein betyder blodprøverne, at det kan være muligt at fange mere end halvdelen af ​​kræfttilfældene tidligt og potentielt helbrede dem med operation. Hvis der var et lægemiddel, der helbredte halvdelen af ​​kræften, ville du have en ticker-tape-parade i New York City, siger han.

Tidlige Dage

Præsident Nixons krig mod kræft blev lanceret i 1971, da Vogelstein gik på lægestudiet. Års frustration fulgte, da stoffer ikke gjorde det store indhug i kræftdødsfald. Det, der har ændret sig, er, at nu ved vi, hvad der forårsager kræft. Vogelsteins arbejde i 1980'erne, udført sammen med kollega Kenneth Kinzler, hjalp med at demonstrere muterede geners afgørende rolle i sygdommen. Og videnskabsmænd har nu samlet en liste over mere end 150 gener, der ser ud til at være de vigtigste drivkræfter. Selvom kræftens genetiske landskab er komplekst, gør alle DNA-mutationerne én ting: de tillader nogle celler at blive ved med at formere sig, når normale celler ville dø. Den resulterende ubalance er kræft.

For medicinalvirksomheder har denne indsigt og genlisten været startpunktet for milliardbestræbelser på at udvikle nye lægemidler til fremskredne kræftformer. Men for Vogelstein har viden om, at DNA-mutationer forårsager kræft, altid også betydet noget andet: At det skal være muligt at få øje på de afslørende ændringer tidligt, i god tid før sygdommen normalt bliver diagnosticeret. Og i onkologi er det en sandhed: Jo før du opdager kræft, jo bedre er dine chancer.

Overvej tyktarmskræft, den type Vogelstein har studeret tættest. Det begynder med en enkelt mutation til et gen kaldet APC . Alligevel tager det i gennemsnit 30 år fra det tidspunkt for cellerne at erhverve flere andre DNA-mutationer, de har brug for for at sprede sig og dræbe. Omkring 600.000 mennesker dør af tyktarmskræft hvert år. Næsten alle af dem vil kun dø, fordi deres kræft ikke blev opdaget i de første 27 år af tumorens eksistens, siger Vogelstein. Det er et stort vindue til at gribe ind i denne proces.

Problemet har været, at der indtil blodprøverne ikke var nogen nem måde at lede efter disse mutationer på. Vogelstein har arbejdet på ordninger for tidlig detektion siden 1990'erne, hvor han begyndte at lede efter tumor-DNA i urin og afføring ved at bruge de besværlige metoder, der var tilgængelige på det tidspunkt. Han mener, at forebyggelse og screening stadig får for lidt opmærksomhed, hvilket placerer ham, selv nu, i et absolut mindretal af forskere. Han anslår, at 100 gange så mange forskningskroner går til stoffer som til disse strategier.

Dette kan forklare, hvorfor Vogelstein, på trods af sin fremtræden, ser ud til at have en chip på skulderen. Hopkins-forskergruppen, som omfatter flere andre kendte forskere, er hurtige til at udgive nye ideer, men den gør sig ofte umage med at skyde videnskabelige koncepter ned, som er trendy andre steder. Enhver ung videnskabsmand, der ønsker at arbejde der, ifølge laboratoriets traditioner, skal først præsentere sit tidligere videnskabelige arbejde iført en Burger King-krone.

louis diaz

Laboratoriets arbejde med blodprøverne er blevet ledet af Luis Diaz, en onkolog, der er blevet Vogelsteins protegé. Han fik idéen til at teste blod for kræft-DNA i 2005, mens han undersøgte, om en kødædende bakterie kunne bruges til at udrydde tumorer. Arbejdet involverede transplantation af menneskelige kræftformer i mus, og Diaz husker, at han havde brug for en måde at overvåge tumorerne i musen uden at dræbe den. Han og en kollega besluttede, at det kunne de måske gøre med en blodprøve. Snart så de niveauet af menneskeligt DNA hoppe ned og op, efterhånden som behandlingen virkede eller mislykkedes. Hvis de kunne overvåge DNA fra en menneskelig tumor i mus, ville det så ikke også virke hos mennesker?

Ideen var ikke helt ny. Det har været kendt siden 1948, at fritflydende DNA cirkulerer i vores årer og arterier. Det er normalt et affaldsprodukt af døde celler. Men tumorer udskiller også DNA i blodet. Den del af DNA i blodet, der kommer fra tumorer, kan være så høj som 87 procent hos en person, der dør af kræft, men ofte er mængden forsvindende lille.

Da Diaz begyndte at se på spørgsmålet, var alt dette endnu ikke et faktum, men en mudret mulighed. For at udvikle den flydende biopsi måtte Hopkins-forskerne først opfinde måder at udvælge tumor-DNA'et fra en overvældende baggrund af normalt DNA. Ved at arbejde med blod doneret af patienter med tyktarmskræft, som Diaz behandlede i Baltimore, sporede forskerne oprindeligt kun fire kræftgener. Alligevel kunne de se, at tumor-DNA'et i blodet ville forsvinde hurtigt - selv inden for en dag - efter at disse patienter var blevet opereret eller medikamentelle behandlinger. Raske kontrolpersoner blev aldrig testet positivt. Vi indså, at denne test kan stille og besvare spørgsmålet 'Har jeg kræft?' siger Diaz.

Hopkins mener, at dens test kan være mere følsom end noget værktøj, læger har nu - i det mindste for kræftformer, der er for små til at blive set med en billedbehandlingsmaskine. Vogelstein anslår, at en tumor skal indeholde mindst 10 millioner celler, hvilket gør den omtrent lige så stor som hovedet på en nål, for at udskille en påviselig mængde DNA. For at være synlig på en MR skal en tumor derimod være omkring 100 gange så stor og indeholde mindst en milliard celler.

Hopkins-lægerne er begyndt at bruge DNA-testene i et forsøg på at afgøre, om maligne celler forbliver tilbage i patienter, hvis tumorer er blevet fjernet kirurgisk. I samarbejde med Peter Gibbs, en australsk onkolog, har de scannet blodprøver fra 250 patienter, der er blevet opereret for tidligt stadie af tyktarmskræft. De fleste af disse mennesker vil vise sig at blive helbredt, men op mod 30 procent forventes at få et tilbagefald, fordi ikke alle tumorcellerne blev fjernet. Problemet er, at lægerne ikke ved, hvilke patienter der vil få tilbagefald. Kirurgen vil sige: 'Bare rolig - vi har det hele,' siger Diaz. Det er frustrerende for mig, for så er jeg nødt til at sige til patienten: 'Vi ved ikke rigtig, om du er helbredt.' Overlevende kan blive fanget i en tilstand af limbo, usikre på om deres sygdom kommer tilbage, muligvis i en farligere tilstand. form. Og situationen kan trække ud i årevis.

Patienter kan blive bange, læger er usikre på, hvordan de skal handle. Ideen om at screene raske mennesker og fortælle dem 'Åh, se, der er kræft et eller andet sted, men vi ved ikke, hvor det er' - ja, det ville være døden for hele [ideen], siger en onkolog.

Patienterne i Australien bliver tjekket for tumor-DNA i deres blod seks uger efter operationen. Indtil videre, siger forskerne, har de korrekt identificeret omkring halvdelen af ​​de mennesker, der senere fik tilbagefald. I fremtiden, siger Vogelstein, kan disse patienter blive markeret til at modtage kemoterapi, hvilket sandsynligvis vil redde mindst en tredjedel af dem. Alligevel er grænserne for testen også tydelige, da den stadig savnede halvdelen af ​​de patienter, hvis kræft senere dukkede op igen.

Diaz siger, at dette kan skyldes, at de kræftceller, der er tilbage, ikke afgiver nok DNA til at opdage. Vi har måske ramt de biologiske grænser, siger han. Kræft-DNA'et kunne dog stige til påviselige niveauer over tid, og gentestning af patienter med jævne mellemrum kunne opfange det. Selvom Hopkins' test forbliver eksperimentel, siger Diaz, at han har tilstrækkelig tillid til det til at fortælle nogle patienter, at de stadig er syge, og andre, at de sandsynligvis er helbredt. Seks til otte uger senere kan vi fortælle dem, om de er helbredt, siger han. Det er meget tilfredsstillende.

Massescreening

Vogelstein siger, at hans ultimative mål er at gøre blodprøverne til en måde at rutinemæssigt screene alle for kræft. Hopkins-forskerne mener, at de har en version af testen, der kan gøre det. I stedet for at spore nogle få vigtige kræftgener, sekventerer de hele en persons genom ved hjælp af DNA fra blodprøven. Dette lader dem tælle, hvor ofte bidder af genetisk materiale er forlagt eller ser forvrængede ud. En stor mængde omarrangeret DNA er en molekylær bivirkning, der kun ses på kromosomerne af kræftceller - et tip om, at kræft er til stede. Men en fuld genomsekvens er stadig dyr. Hvis en person har kræft, har du ikke noget imod at bruge $5.000 på en DNA-test. Men du kan ikke have en test, der koster 1.000 $, som du kan lave på en årlig fysisk, siger Vogelstein. Målet er at få teknologien billig nok til at bruge i screening.

Det kunne tage tid. Omkostningerne ved DNA-sekventering er faldet meget hurtigt, men alligevel kan et genom på $100 - prisen, der kan være lav nok til en generel screeningstest - være 10 år væk. I mellemtiden har Hopkins påbegyndt adskillige undersøgelser, mest på individer, der er disponerede for kræft, for at afgøre, om teknikkerne kan fange tumorer tidligt hos raske mennesker. Den ene involverer 800 mennesker i risiko for kræft i bugspytkirtlen. I disse usædvanlige tilfælde har folk cyster på bugspytkirtlen, der nogle gange bliver til kræft, men nogle gange ikke gør det. Det kliniske forsøg begyndte at følge patienter i 2012, og forskerne vil få deres første kig på resultaterne sidst på året.

Kræft i bugspytkirtlen er en god testcase til tidlig screening. Det er ikke en meget almindelig kræftsygdom, men det er den fjerde-højeste årsag til kræftdødsfald i USA, fordi den kun helbredes 4 procent af tiden. Hvis det opdages meget tidligt, før det spredes, stiger overlevelsesraten til omkring 25 procent. (Apple-grundlæggeren Steve Jobs døde af en anden type bugspytkirtelkræft, kaldet en neuroendokrin tumor, i en alder af 56.)

Men at udvide DNA-testene til alle er et enormt spring. Haber, Mass. General onkolog, siger, at teknologien, som den i øjeblikket er udtænkt, kan fortælle en læge, hvis kræft er til stede. Men i modsætning til en billedscanning eller en biopsi, kan det lade dig gætte, hvor i kroppen det er. Patienterne ville blive bange, lægerne var usikre på, hvordan de skulle agere. Ideen om at screene raske mennesker og fortælle dem 'Åh, se, der er kræft et eller andet sted, men vi ved ikke, hvor det er' - ja, det ville være døden for hele [ideen], siger Haber.

Medicin har en præcedens for at håndtere prædiktive tests dårligt. Overvej PSA-testen, som påviser et protein forbundet med prostatakræft. Ikke alene producerer testen falske positive resultater det meste af tiden, men nogle af de tumorer, den faktisk opdager, er så langsomt voksende, at de ikke er værd at behandle. Millioner af mænd er endt med at blive behandlet for kræftsygdomme, der i sidste ende ikke ville have påvirket dem. Ifølge et skøn, for hver 47 mænd, der fik fjernet deres prostata, blev en enkelt kræftdød undgået. Undersøgelser foretaget af forskere ved Dartmouth College tyder på, at mammografi også fører til overdiagnosticering og overbehandling. Omkring 25 procent af de opdagede og behandlede brystkræftformer ville ikke have forårsaget nogen symptomer. Man tester alle og ender med at behandle folk for sygdomme, der aldrig ville have betydet noget, enten fordi de ikke ville have udviklet sig, eller fordi folk dør af noget andet, siger Jonathan Skinner, der er sundhedsøkonom i Dartmouth. Ulempen ved tidlig screening kan være meget høj.

Hos Hopkins siger Velculescu dog, at han håber på, at masse-DNA-screening for kræft vil blive en realitet. Hvis du ikke kan gøre en forskel, så vil du måske gerne forblive uvidende, siger han. Men jeg kan ikke forestille mig, at viden om kræft ikke ville hjælpe patienterne. Måske vil vi ikke dramatisk handle på hver enkelt information. Måske gør vi ikke noget. Men med disse tests ville det være så nemt at blive ved med at gøre dem og sige til patienten: 'Lad os se, hvordan det udvikler sig.'

Indtil videre taler virksomhederne ikke højt om bred screening for kræft hos tilsyneladende raske patienter. For nu tilbyder Personal Genome Diagnostics, en diagnostisk teststartup, som Diaz og Velculescu grundlagde, og flere konkurrenter, som Boreal Genomics og Guardant Health, kun flydende biopsier til patienter, der kæmper mod kræft i det sene stadie. For disse patienter kan testene afsløre, om en behandling virker i tide til at prøve noget andet, hvis den ikke er det. En anden værdifuld anvendelse af teknologien er at spore de specifikke DNA-mutationer, der driver en patients tumorer. Da mange nye kræftmedicin er målrettet - de blokerer specifikke molekylære processer - får patienterne dem kun, hvis deres tumor er den type, der forventes at reagere. Læger kan allerede bruge DNA-test på bidder af tumor opnået gennem vævsbiopsier. Men de ikke-invasive blodprøver kunne være nemmere og sikrere, hvilket gør det muligt for patienter at blive evalueret oftere. Da cancer-DNA konstant muterer, kan det hjælpe patienter med at skifte medicin, når det er relevant.

For Helmy Eltoukhy, administrerende direktør for Guardant, er flydende biopsier en kæmpe idé med mange applikationer. Af kommercielle og medicinske årsager markedsfører hans virksomhed indtil videre kun testene til mennesker, der har kræft. Men han siger, at tidlige screeningstest er på hans virksomheds køreplan. Det er åbenbart den hellige gral, siger han. Forestil dig ansøgningerne, og det er det, vi arbejder på.

Jeg spurgte både Vogelstein, der er 65, og Velculescu, der er 44, om de nogensinde havde testet sig selv. Begge sagde nej. Men overordnet set har mænd i USA 40 procents chance for at udvikle kræft engang, og oddsene stiger med alderen. Hvis disse forskere ikke har søgt screeningen, forekommer det tvivlsomt, at den bredere offentlighed også vil være ivrig efter at gøre det. For at en screeningstest kan udføres bredt som en folkesundhedsforanstaltning, skal hele det medicinske samfund deltage, og det vil tage meget tid.

Vogelstein er ikke naiv. Vi har stadig brug for nye lægemidler til at behandle mennesker, der alligevel udvikler kræft. Men han er fortsat overbevist om, at den bedste måde at bekæmpe kræft i det sene stadie på er at forhindre, at det sker. Da jeg kondolerede Vogelstein med hans brors død, viftede han dem til side. Det er derfor, vi gør arbejdet, siger han. Om hundrede år, hvor kræft og død som følge af kræft er meget sjældnere, vil meget af det skyldes tidlig opdagelse, ikke fordi vi kan helbrede en krop fyldt med tumorer.

Denne historie blev opdateret den 13. august for at præcisere, at Steve Jobs ikke havde den form for bugspytkirtelkræft, som Hopkins-forskere forsøger at opdage i forsøget med 800 patienter.

skjule