Spotting Cancer hurtigere

De individuelle skæbner for de 1,3 millioner amerikanere, der er diagnosticeret med kræft i år, vil i vid udstrækning blive afgjort af én simpel faktor: På hvilket stadium blev sygdommen opdaget?

Kræft i æggestokkene er et frygtindgydende eksempel. På grund af dets vage symptomer bliver det normalt ignoreret eller fejldiagnosticeret, nogle gange i årevis. Firs procent af patienterne finder ikke ud af, at de har det, før det er spredt ud over æggestokkene. På det tidspunkt er det normalt uhelbredelig; kun én ud af tre overlever fem år efter diagnosen. På den anden side kan kirurgi helbrede 90 procent af patienter, hvis kræft opdages, mens de stadig er begrænset til æggestokken. Selv notorisk dødelige kræftformer i lunger og bugspytkirtel er alt andet end en dødsdom, hvis de fanges tidligt nok. Kræfter kan næsten altid helbredes ved simple, klassiske kirurgiske teknikker, hvis de opdages tidligt, siger Bert Vogelstein, en molekylær genetiker ved Howard Hughes Medical Institute ved Johns Hopkins.

Denne historie var en del af vores juli-udgave 2004

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Problemet er selvfølgelig, at kræftformer, som begynder med blot nogle få afvigende celler, i sagens natur er svære at diagnosticere tidligt. I de sidste par år er der dog dukket en ny metode op, der lover at levere simple blodprøver, der nemt og præcist identificerer de afslørende molekylære profiler af forskellige kræftformer. Det har længe været kendt, at kræft efterlader spor i blodet, men disse antydninger er forvirrende og tvetydige. Blod strømmer gennem hvert væv i din krop, 60 gange i sekundet, og slår igennem det, siger National Institutes of Health-patolog Lance Liotta. Du kunne forestille dig, at der ville være fragmenter af, hvad der foregår i hver celle og hvert væv, der ender i kredsløbet.

Protein profilering

Rutinemæssig screening for de fleste kræftformer findes ikke i dag. Med nogle få vigtige undtagelser har kræftscreening været en fiasko; selv bredt godkendte metoder, såsom selvundersøgelser af bryster og testikler og mammografi, er kommet under beskydning. Disse test går glip af for mange kræftformer og opfanger for mange falske positive, mistænkelige fund, der viser sig at være godartede. Resultatet: megen angst, mange unødvendige biopsier og sonderende operationer - og relativt få helbredelser.

De få eksisterende blodprøver for kræft er ikke bedre. Tag for eksempel PSA, testen for prostatacancer, og CA-125, for kræft i æggestokkene. Begge er opkaldt efter de proteiner, de leder efter, og begge er forfærdelige. PSA, som American Urological Society anbefaler at tilbyde alle mænd over 50 år, går glip af omkring en tredjedel af patienter med kræft, siger David Sidransky, kræftforsker ved Johns Hopkins, og den kalder fejlagtigt patienter, der er positive med PSA, for at have kræft ca. en tredjedel af tiden. For kræft i æggestokkene ser billedet endnu værre ud. Kun omkring halvdelen af ​​patienter med tidligt stadie af ovariecancer viser forhøjede CA-125-niveauer, og antallet af falske positive er høj, fordi nogle godartede tilstande forårsager overproduktion af proteinet. Som følge heraf er CA-125 kun godkendt til overvågning af progression eller tilbagefald af kræft i æggestokkene, ikke til screening.

George Wright, en cellebiolog ved Eastern Virginia Medical School i Norfolk, har brugt hele sin forskningskarriere på mere end 40 år på at forsøge at finde bedre diagnostiske markører til tidlig kræftopdagelse. Han har forståeligt nok været frustreret. Måske ville en proteinbiomarkør, som [vi] opdagede, opdage 20 til 30 procent, ikke 100 procent, af kræfttilfældene, siger Wright. Lige så ubrugelige er markører, der fejlagtigt diagnosticerer raske mennesker som syge, uanset hvor mange kræftformer de afslører. For at være nyttig til rutinemæssig screening skal en blodprøve for kræft være næsten perfekt.

I 1998 læste Wright en artikel i et fagblad om en biotekvirksomhed i Californien, der kiggede på proteinmønstre; pludselig syntes den næsten perfekte test mulig. Det Fremont-baserede firma, Ciphergen Biosystems, hævdede, at et par dråber blod kunne afsløre hundredvis af proteiner samtidigt, når de blev analyseret med et standard laboratorieinstrument kaldet et massespektrometer. Proteinerne er dog ikke eksplicit identificeret; i stedet udskriver maskinen et mønster af skarpe toppe og lavpunkter, hvor hver top repræsenterer blodniveauet af et ukendt protein. Ciphergen mente, at sammenligning af resultaterne fra kræftpatienter med resultater fra raske forsøgspersoner kunne hjælpe med at søge efter cancerbiomarkører, fordi mange proteiner overproduceres i tumorceller. Korrekt identificeret og undersøgt, kan disse proteiner føre til bedre kræfttests. Men Wright havde en endnu dristigere idé: Mønstrene i sig selv kunne måske være en klar signatur for kræft. Strategien med at bruge mønstre, hvis den virkede, ville barbere år, endda årtier, af den tid, det krævede at lave en test, da det ville eliminere behovet for at identificere de individuelle proteiner og perfekte midler til at opdage dem.

Wright havde også mistanke om, at test baseret på kræftproteinprofiler kunne fingeraftrykke kræft mere præcist end noget protein. De ville være mere effektive end noget, der var tilgængeligt, husker han, at han fortalte Ciphergens administrerende direktør, som var skeptisk. Men Wright købte en Ciphergen-maskine i januar 1999 og begyndte selv at lede efter belastende mønstre.

Skitsering af en løsning

Wright var ikke alene. Omkring det tidspunkt, hvor han begyndte sit arbejde, skete den samme tilgang til NIHs Liotta og US Food and Drug Administration-forsker Emanuel Petricoin. Petricoin og Liotta vidste, at kræft, på cellens niveau, genererer en kakofoni af ændringer, både i tumorvævet og i det normale væv, der omgiver det. Denne kompleksitet forekommer uigennemtrængelig. Men duoen troede, at de kunne udnytte netop den kompleksitet til at generere et kræftfingeraftryk fra spor af sygdommen, der cirkulerer i blodet.

Ligesom Wright brugte Petricoin og Liotta et Ciphergen-system til at generere proteinprofiler fra blodprøver. Deres tidlige forsøg på at finde kræftmønstre mislykkedes dog, fordi de simpelthen prøvede at jonglere med for meget information. Så i juni 1999 dukkede en løsning op. Petricoin og hans ven Peter Levine, en Maryland-advokat med baggrund i dataanalyse, snakkede om problemet over brunch; Levine foreslog at bruge algoritmer til mønstergenkendelse for at give mening om den enorme mængde data. Levine, der havde overvejet at bruge sådanne algoritmer til at analysere aktiemarkedstendenser og handel med råvarer, skitserede kræftideen på en serviet. På cirka fem minutter indså vi begge, at dette ville være en virkelig fascinerende tilgang, husker Petricoin.

Så de testede det sammen med Ben Hitt, en softwareingeniør, der lånte de nødvendige algoritmer fra teorien om kunstig intelligens. Faktisk dukkede kræftmønstre op, og i 2000 grundlagde Levine og Hitt Correlogic Systems for at udvikle blodprøver for kræftformer. I begyndelsen af ​​2002 offentliggjorde forskerne resultater i det britiske lægetidsskrift Lancet , hvilket viser, at de kunne bruge et specifikt proteinmønster til at opdage kræft i æggestokkene. Deres test identificerede korrekt 50 ud af 50 kvinder med kræft og scorede korrekt negativt for 63 ud af 66 upåvirkede kvinder. Senere givet navnet OvaCheck, lovede det at være den første blodprøve, der er nøjagtig nok til at blive brugt til generel ovariecancerscreening. Ved udgangen af ​​2002 havde Correlogic licenseret OvaCheck til to store kommercielle laboratorier og planlagt en produktlancering i 2004.

I mellemtiden pressede Wrights gruppe i Virginia også fremad. Ved hjælp af en anden algoritme viste Wright og Eastern Virginia molekylærbiolog John Semmes, at et proteinmønster kunne skelne prostatacancer fra en almindelig ikke-cancerøs tilstand, benign prostatahypertrofi, i 25 ud af 30 tilfælde. PSA-testen er derimod ikke i stand til at skelne mellem de to tilstande.

Mens Wright understreger, at resultaterne er foreløbige, fortsætter teknologien med at bevæge sig i retning af kommercialisering. Et stort indledende forsøg på tværs af mange medicinske centre skulle afsluttes om cirka et år; et endeligt valideringsforsøg vil afsluttes, hvis alt går vel, i 2006. Og Eastern Virginia har allerede licenseret sin teknologi til et ikke offentliggjort selskab med henblik på eventuel udvikling til en komplet diagnostisk test.

Junk Science?

I betragtning af indsatsen giver en forsigtig tilgang mening. Faktisk led Correlogic, som har avanceret sin teknologi meget mere aggressivt end Eastern Virginia-gruppen, et kritisk tilbageslag sidste vinter. I september 2003 annoncerede Correlogic på det årlige møde i Ovarian Cancer National Alliance, en patientfortalergruppe, at OvaCheck ville være på markedet i begyndelsen af ​​2004. Men i februar gik markedsføringsplanerne i bero, da FDA underrettede Correlogic og dets to partnere, at testen kan have behov for regulatorisk godkendelse - noget, der normalt ikke kræves af diagnostiske tests, der markedsføres af kliniske laboratorier. Nu er virksomheden og FDA ved at udarbejde en plan for at komme videre.

Den største fejl var at meddele, at du har en blodprøve, siger Semmes fra Øst-Virginia, som bemærker, at Correlogic ikke engang havde færdiggjort sit diagnostiske mønster, i det mindste i offentliggjort form, på det tidspunkt, hvor det udsendte meddelelsen. Den påstand, tror jeg, skadede feltet voldsomt. Selv Petricoin og Liotta har taget afstand fra den test, de var med til at opstå.

Feltet skal også klare et videnskabeligt modreaktion mod hele ideen om proteinmønsterdiagnostik. Eleftherios Diamandis, en kræftekspert ved University of Toronto i Ontario, kalder originalen Lancet æggestokkræft papir komplet junk. Diamandis hævder, at mønstrene faktisk ikke repræsenterer proteiner produceret af kræftceller. Teknologien vil fejle, fordi de molekyler, de overvåger, ikke er de rigtige, siger Diamandis. Jeg tror ikke, at massespektrometri, den måde de udfører det på, er følsom nok. I stedet opfordrer han til først at identificere proteinerne bag toppene for at sikre sig, at de virkelig er kræftproteiner, og derefter udvikle standardtests for at opdage dem. Så kan vi sætte dem alle sammen, og vi kan stille en rimelig god klinisk diagnose, siger Diamandis.

Petricoin er overbevist om, at instrumenterne følger proteiner fra kræft, men indrømmer, at bevis kun kan komme fra strenge forsøg. Den eneste måde at bevise, at det er ægte eller ej, er ved validering, som enhver biomarkør, siger han. Indsatsen er det værd, tilføjer han, fordi det er relativt simpelt at generere mønstre, mens det kan tage år at identificere proteiner og omsætte den viden til en nyttig laboratorietest, selv før kliniske forsøg. Debatten om, hvorvidt det er kritisk at identificere de særlige proteiner eller andre molekyler, der udgør et mønster, det er [argumentation] hvor mange engle danser på hovedet af en nål, er enig Levine. Hvis det, du kan gøre på kort sigt, er at udvikle diagnostik, der vil redde liv, er det for mig begyndelsen på slutningen af ​​diskussionen.

Test af fremtiden

Petricoin og Liotta, også uafskrækket af kritikere, bevæger sig støt fremad, omend adskilt fra Correlogic. De vurderer deres egen æggestokkræfttest i et klinisk forsøg for kvinder i remission for at opdage tilbagevenden af ​​sygdommen. De har til hensigt at indsende metoden til FDA-gennemgang og at licensere den relaterede teknologi ikke-eksklusivt til enhver virksomhed, der er interesseret i at tilbyde den.

De to videnskabsmænd forbereder også lignende tests for bugspytkirtel-, lunge- og prostatacancer. De forestiller sig en fremtid, hvor en lille blodprøve, der med jævne mellemrum udtages på lægekontoret, vil afsløre et komplet billede af den aktuelle sygdomsstatus i hele kroppen. Vores mål er at vise, at du faktisk kan komme med et proteinmønster, der kan diskriminere sygdom, og at [National Cancer Institute] tager det hele vejen til FDA-godkendelse, siger Petricoin.

Men den første diagnostiske test baseret på proteinprofilering vil formentlig være en æggestokkræfttest fra Ciphergen, firmaet hvis maskine startede det hele. Ciphergen bruger ikke et mønster i sig selv, men holder i stedet fast ved sin oprindelige, mere konservative tilgang: Brug af proteinmønstre til at finde markører, der derefter individuelt identificeres og valideres for deres evne til at skelne kræft fra ikke-kræft.

Virksomheden laver tests, der bruger massespektrometri til at detektere disse specifikke markører, i modsætning til det overordnede proteinmønster. Ciphergen arbejder også på bugspytkirtel- og prostatacancertest, men dens ovariekræfttest baseret på tre proteinmarkører er den mest avancerede. Vores mål er at kommercialisere testen inden udgangen af ​​dette år eller begyndelsen af ​​næste år, siger Gail Page, formand for Ciphergens diagnostiske afdeling.

Om det vil åbne sluserne for lignende test afhænger af, hvor godt det klarer sig. Men Ciphergen er forpligtet til at bruge proteinprofilering som grundlag for ny og bedre kræftdiagnostik. Vi tror på, at det vil være fremtidens bølge, siger Eric Fung, Ciphergens direktør for kliniske anliggender og en af ​​ophavsmændene til æggestokkræfttesten. Der er en overgang fra enkelte markører til flere markører, og en dag vil det udvikle sig til mønstre, siger han. Det er min personlige opfattelse, at vi kan ende der, men vi er der ikke endnu.

Mange initiativrige forskere og virksomheder satser dog på, at mønstre vil være klar til brug inden for få år. Og de forventer mønstre til at diagnosticere kræft tidligere, mere præcist og mere pålideligt end et begrænset sæt kendte markører som Ciphergens, uanset hvor velvalgte de er. Wright, for eksempel, selvom han nu er pensioneret og spiller en rådgivende rolle, fortsætter han stadig sin søgen efter en nøjagtig kræfttest baseret på mønstergenkendelse. Fire årtiers fiasko har lært ham at være forsigtig, men han kan ikke skjule sin begejstring. Det vil tage flere år for os at vide, om det helt sikkert kan bevises at være brugbart, siger han. Alligevel tilføjer han: Det er meget spændende, meget lovende.

Test baseret på proteinmønstre, hvis de virker, kan hjælpe med at redde millioner af liv. Men som Wright og andre kræftforskere godt ved, er de ikke det sidste ord i kræftdiagnose. Der er ingen magisk eliksir, siger Petricoin. Intet kommer til at erstatte en smart læge, der arbejder med en patient.

skjule