Sprogets genetik

Daniel Geschwind rækker op til sin bogreol på kontoret, tager et tredimensionelt puslespil af den menneskelige hjerne ned og begynder at prøve at knipse plastikstykkerne sammen. En neurogenetiker ved University of California, Los Angeles, Geschwind håber, at puslespillet vil hjælpe ham med at beskrive de dele af hjernen, der styrer tale og sprog. Men for hans liv kan han ikke finde ud af, hvordan venstre og højre hjernehalvdel sætter sig fast. Jeg er virkelig dårlig rumligt, så lad være med at gøre grin med mig, bønfalder han. Det er som om jeg får et lille slagtilfælde eller noget. Jeg tager det sammen, og så finder jeg ud af det.

Lokalisering af sprog : Det neurale kredsløb for tale og sprog er typisk lokaliseret i venstre hjernehalvdel, langs en region kaldet den sylviske fissur, der strækker sig fra Brocas område til Wernickes. Forskere søger efter de gener, der forbinder disse regioner og producerer den unikke menneskelige evne til at tale. Brocas område, fremhævet ovenfor med grønt, er forbundet med tale- og sprogoutput. Wernickes område, fremhævet med rødt, er forbundet med sprogforståelse.

Plastmodellen har måske et øjeblik flummoxet Geschwind, men når det kommer til de gener, der styrer hjernens udvikling og funktioner, udmærker han sig ved at sætte brikkerne sammen. I løbet af de sidste par år har han vist sig som en af ​​de førende genetikere inden for et begyndende felt, der har til formål at præcisere, hvilke gener der er relateret til tale- og sprogudvikling – og hvordan vores intelligens og kommunikationsevner udviklede sig ud over vores abeslægtninge, hvilket giver os den unikke evne til at tale.

Forskning som Geschwinds sidder i skæringspunktet mellem to felter: adfærdsgenetik og evolutionær biologi. Hvert felt er afhængigt af det andet for at give mening om den strøm af undersøgelser om sprogets genetik, der nu strømmer ud af laboratorier rundt om i verden. For at kigge ind i den menneskelige hjerne og se, hvordan den typisk lagrer, bruger og forstår ord, undersøger Geschwind ikke kun normale menneskelige hjerner, men også dem, hvor processen går skævt, og studerer generne fra familier, der er ramt af autisme, ordblindhed, skizofreni og andre tilstande, der kan involvere tale- og sprogforstyrrelser. Denne forskning kan være med til at gøre diagnosticering og behandling af sprogrelaterede lidelser mere præcis, men den har også et mere grundlæggende formål. At studere sygdom er virkelig en grundlæggende måde at forstå normal funktion på, siger Geschwind. Sygdom har givet os ekstraordinær indsigt i at forstå, hvordan hjernen fungerer eller måske ikke fungerer.

Mens adfærdsgenetik sammenligner generne fra mennesker med forskellige evner, sammenligner evolutionær biologi generne fra forskellige arter. Forskere bruger disse data til at bestemme, hvad der begrænser andre arters kommunikationsevner, og hvad der udvidede vores så dramatisk, at sprog blev en af ​​vores definerende egenskaber. Geschwinds egne indtog i evolutionær biologi har fået ham til at se på DNA i hjernen på chimpanser, aber og endda sangfugle. Mange mennesker tror, ​​at vores laboratorium er over det hele, siger han. Det er faktisk ret integreret. Sproget er komplekst, og den eneste måde, vi får et hit, er, når to eller tre fund peger på det samme sted.

Ved hjælp af forbedrede teknikker til påvisning af DNA samt banebrydende analytiske værktøjer og genomsekvenserne af arter fra mennesker til mus, er Geschwind og andre forskere begyndt at drille ud af, hvordan vi udviklede kapaciteten til sofistikeret tale. Men selvom neurovidenskabsmænd, der arbejder i den postgenomiske æra, har gjort store fremskridt, er de kun begyndt at ridse overfladen af, hvordan de relevante gener i fællesskab sættes i værk.

FOXP2 Jagt
På trods af mere end ti års indsats og mange fristende spor, har neurogenetikere hidtil endegyldigt kun knyttet et enkelt gen til tale og sprog. Historien om dens opdagelse begynder i 1990, da kliniske genetikere ved Institute of Child Health i London første gang rapporterede om en taleforstyrrelse, der dukkede op hos tre generationer af briter kendt som KE-familien. Lægerne noterede sig 15 berørte medlemmer, som så ud til at have arvet problemer med grammatik, syntaks og ordforråd, der var bundet til dårlig kontrol over ansigtsmusklerne og vanskeligheder med at udtale ord. Selvom det syntes klart, at der skulle være en genetisk forbindelse, jagede forskere i mere end et årti, før de fandt genet, der var ansvarligt.

Det store gennembrud kom i 1998, da University of Oxfords genetikere ledet af Anthony Monaco og Simon Fisher identificerede en særskilt del af kromosom 7 forbundet med tale- og sprogproblemer, der findes i KE-familien. Alligevel havde regionen snesevis af gener, og de kunne ikke udpege den ene dårlige skuespiller. Indtast Jane Hurst, en klinisk genetiker, der arbejdede på et hospital på Oxfords grund og tilfældigvis var medforfatter til den første rapport om KE-familien.

Kromosom 7-papiret fik Hurst til at undersøge resultaterne af en fostervandsprøve for en gravid kvinde uden relation til KE-familien, som hun havde gennemgået fire år tidligere. Hurst havde fundet ud af, at fosteret havde et kromosomalt hikke kaldet en translokation, og hun erfarede senere, at barnet udviklede tale- og sprogproblemer, der påfaldende ligner dem, man ser i KE-familien. Da hun så på resultaterne igen, så hun, at translokationen var sket i den samme region af kromosom 7, som Fisher havde identificeret. Jeg ringede til Simon og sagde: 'Jeg fandt dig patienten, der skal give dig genet,' husker Hurst og tilføjer, at hun ikke var seriøs. Men det er præcis, hvad der skete: Translokationen i drengen forstyrrede et gen kaldet FOXP2 , som det viste sig var blevet muteret i de 15 medlemmer af KE-familien, der udviste alvorlige problemer.

Da Monaco, Fisher, Hurst og kolleger rapporterede om konvergensen FOXP2 resultater i 4. oktober 2001, udgave af Natur , det skabte internationale overskrifter – og endnu vigtigere, annoncerede starten på en ny æra inden for tale- og sprogforskning.

Allerede dengang vidste forskerne det FOXP2 ikke egenhændigt wire hjernen til sprog. I genomets store teater støbes det som en transkriptionsfaktor, der tænder eller slukker for andre gener ved at fortælle dem, om de skal transkribere deres DNA til messenger-RNA, hvilket fører til produktion af proteiner. Og FOXP2 har et bredt repertoire i embryonal udvikling og spiller en afgørende rolle i dannelsen af ​​lunger, hjerte og tarme.

Endnu FOXP2 er tydeligvis også involveret i de molekylære veje bag tale og sprog. Klinikere i flere lande har nu rapporteret patienter med afvigende FOXP2 gener og KE-lignende tale- og sprogproblemer. Geschwind har taget nogle af de første skridt i at afdække sammenhængen mellem FOXP2 og sprog. Han og Fisher undersøgte for nylig menneskelige føtale hjerner og neurale cellekulturer for at identificere, hvilke gener FOXP2 protein tænder eller slukker i hjernen. De forbandt sig FOXP2 til mere end 200 gener, der styrer udviklingen af ​​neuroner, frigivelsen af ​​neurotransmittere, der sender beskeder mellem nerver, og de ændringer i synapser, der ligger til grund for indlæring og hukommelse. Nogle af disse gener vil meget sandsynligt vise sig at være involveret i tale og sprog. For at sigte denne genetiske flod for ædelstene zoomer Geschwind ind på omkring 15 gener, der også har bånd til skizofreni, samt 34 gener, som FOXP2 binder sig i to områder af hjernen, som andre undersøgelser har vist er involveret i sprog og tale.

Til dato, opdagelsen af FOXP2 ’s link til tale og sprog har givet flere spørgsmål end svar. Men det har sparket en dør op, som neurovidenskabsmænd havde banket på i over et århundrede.

Det knudrede sind
I 1861 kom Pierre Paul Broca til et møde i Anthropological Society of Paris med en anden mands hjerne. Broca, en kirurg og neurolog, som var samfundets grundlægger, havde hentet hjernen fra en usædvanlig patient, der havde været indlagt i 30 år. Patienten var kendt som Tan, fordi han ville svare Tan, tan på ethvert spørgsmål, der blev stillet til ham. Til sidst mistede han helt evnen til at tale, selvom han forstod næsten alt, hvad han hørte. Broca mødte Tan først fem dage før hans død, da han ankom til operationsenheden på grund af en massiv koldbrandsinfektion. Ved obduktion fandt Broca ud af, at Tans hjerne indeholdt en række læsioner, hvoraf den mest omfattende og ældste var i midten af ​​venstre frontallap. Broca hævdede, at denne skade forårsagede Tans tab af tale.

Tretten år senere beskrev den tyske læge Carl Wernicke hjernen hos en apopleksipatient, der kunne tale, men havde enormt svært ved at forstå, hvad der blev sagt til ham. Igen skilte en læsion i venstre hjernehalvdel sig ud, selvom den var længere tilbage, nær skæringspunktet mellem tindinge- og parietallapperne.

Mens Geschwind forklarer vigtigheden af, hvad der nu er kendt som Brocas og Wernickes områder, påpeger han den cerebrale ejendom, de indtager på den plastikhjerne, han endelig har samlet. Efterfølgende forskning har vist, at begge områder spiller en afgørende rolle i tale og sprog. Selvom beskadigelse af begge ikke altid forårsager problemer, løber det neurale kredsløb til tale typisk langs den venstre Sylvian-fissur - en slags neural Grand Canyon, der strækker sig fra Brocas område til Wernickes.

Geschwind er blevet betaget af denne asymmetri og af dens forhold til håndfasthed. Omtrent 90 procent af os er højrehåndede, og næsten alle højreorienterede er afhængige af den venstre perisylviske region for tale og sprog. (Omkring 40 procent af venstreorienterede stoler i stedet på den højre perisylvianske region eller bruger begge halvkugler.) Der er en form for fordel ved den form for bearbejdning, der foregår i sproget – som er ekstrem hurtig behandling – for at holde alt i ét kredsløb i én halvkugle , slutter han.

Processen, der skaber asymmetri, går ofte galt hos mennesker med ordblindhed, skizofreni eller autisme – alle lidelser med forbindelser til sprogproblemer. Så Geschwind og andre er gået i gang med at gå på jagt efter genetiske afvigelser, der er involveret i sprogforstyrrelser, og efter gener, der er forbundet med forskelle i hjerneasymmetri, såsom dem, der er relateret til handedness.

Mens opdagelsen af ​​mutationen i FOXP2 krævede en stor indsats (og en klat held), alt fortalte, at det involverede analyse af DNA'et fra ikke mere end 50 personer. I modsætning hertil vil ingen simpel mutation af et enkelt gen sandsynligvis forstyrre hjerneasymmetri eller forårsage ordblindhed, skizofreni eller autisme. Disse problemer er snarere forårsaget af subtile aberrationer i gener og netværk af gener, der arbejder sammen. Den subtilitet tvinger forskere til at indsamle og sortere gennem DNA fra hundredvis, hvis ikke tusindvis af mennesker. For eksempel udførte Autism Genome Project, et stort internationalt samarbejde, som Geschwind deltager i, en analyse af mere end 1.400 familier, der har mindst to medlemmer, der er ramt af autismespektrumforstyrrelser. Denne massive undersøgelse isolerede ikke et enkelt mutantgen, men det fandt spændende forbindelser mellem lidelserne og manglende eller ekstra kopier af en region af kromosom 11. Sådanne variationer kan øge eller mindske mængden af ​​protein produceret af gener med uforudsigelige virkninger .

Geschwind bidrog også til en undersøgelse, ledet af Oxfords Clyde Francks, der afslørede nogle af de indviklede forbindelser mellem sprogrelaterede lidelser, hjerneasymmetri og håndfasthed. Undersøgelsen startede som en jagt på et gen, der kontrollerer overførsel hos ordblinde. Tidligere rapporter havde antydet, at ordblinde er mere tilbøjelige til at være venstrehåndede, og at venstrehåndede er mere tilbøjelige til at have nedsat asymmetri. Francks og hans kolleger kunne ikke bekræfte det forslag, men de fandt en region af kromosom 2, der syntes forbundet med venstrehåndethed. De undersøgte derefter DNA'et fra par af raske venstrehåndede brødre: den samme kobling til kromosom 2 dukkede op, bevis på, at et eller flere gener i den region kan påvirke håndenhed. For at tilføje endnu flere bizarre forbindelser udførte holdet en undersøgelse af søskende med skizofreni, hvilket involverede den samme region.

For at finde genet eller generne i hjertet af denne knude af forbindelser sammenlignede forskerne den samme region af kromosom 2 hos raske højrehåndede mennesker, raske venstrehåndede mennesker og mennesker med skizofreni. De fandt fire DNA-forskelle, der adskilte de skizofrene fra de mentalt sunde venstreorienterede; placeringen af ​​disse variationer førte dem til et gen kaldet LRRTM1 . Geschwind samarbejdede i arbejdet, der hjalp med at identificere hvor i den menneskelige hjerne LRRTM1 blev tændt eller udtrykt: det hjælper sandsynligvis med at forme forhjernens strukturer og påvirker, hvordan neuroner forbinder. Han formoder, at det i den tidlige graviditet også bidrager til hjerneasymmetri.

Francks og hans kolleger mener, at visse varianter af LRRTM1 på en eller anden måde mindske produktionen af LRRTM1 protein under fosterets hjerneudvikling. Formentlig reducerede niveauer af LRRTM1 kunne have bidraget til reduceret hjerneasymmetri, og vippede udviklingsskalaerne mod venstrehåndethed og skizofreni – og potentielt mod en række tale- og sprogproblemer.

Alt dette tilføjer op til lidt mere end en liste over gener, der måske eller måske ikke er involveret i at skabe tale og sprog: FOXP2 ; gener, der FOXP2 interagerer med; gener med kopiantal anomalier impliceret i autisme; og et afvigende gen forbundet med skizofreni og venstrehåndethed. At bevæge sig fra sammenhænge mellem gener og lidelser til viden om det neurale kredsløb, der tillader et menneske, men ikke en chimpanse, at spørge: At være eller ikke være? kræver, at forskere finder sammenhænge mellem tilsyneladende uensartede resultater. Til det formål henvender Geschwind og andre sig til evolutionære undersøgelser, der analyserer disse gener i andre arter og sammenligner dem med de menneskelige versioner. Sådanne undersøgelser kan også give fingerpeg om, hvordan mennesker udviklede evnen til sprog.

Oprindelsen af ​​talen
Ligesom sangfugle, delfiner, hvaler, flagermus, elefanter og – selvfølgelig – mennesker, kan aber og aber lære lyde og bruge dem til at kommunikere. I mange årtier har forskere forsøgt at afkode sådanne dyrebeskeder. De har også forsøgt at lære chimpanser, bonoboer, gorillaer og orangutanger at bruge symboler, leksigrammer og tegnsprog, og nogle få plakataber som Koko, Washoe og Kanzi har ikke ringe grad af berømmelse takket være PBS-dokumentarer, magasinforsidehistorier og bøger om deres kommunikationsevner. Nogle har endda vist, hvad der synes at være en bemærkelsesværdig evne til at forstå talte ord.

Ikke desto mindre adskiller en uoverkommelig grænse vores tale- og sprogfærdigheder fra deres. De bedst trænede aber kan kun lære et par hundrede ord. Næsten alle treårige mennesker har et større ordforråd, og den gennemsnitlige gymnasiale kandidat har et mentalt leksikon på omkring 60.000 ord. Lingvister og psykologer, der har studeret talende aber, herunder forskere, der har lært dem at kommunikere, understreger, at dyrene sjældent kombinerer to ord til en semantisk helhed og aldrig udtaler den type komplekse rekursive sætninger – som denne – der indlejrer en tanke i en anden.

I håbet om at begynde at forklare denne uoverensstemmelse undersøgte Geschwind, hvilke gener der er tændt i menneskers hjerner og hos chimpanser, vores nærmeste genetiske slægtninge. Han fandt hundredvis af forskelle, men han havde ingen måde at afgøre, hvilke der var vigtige - hvilke var mest betydningsfulde for at drive evolutionen og bestemme hjernens funktion. Overvældet henvendte han sig til en matematikerven ved UCLA, Steve Horvath.

Med Horvaths vejledning nåede Geschwind og hans kandidatstuderende Michael Oldham frem til en ny måde at gribe problemet an på. I stedet for at se på forskelle mellem individuelle gener, analyserede de forskelle mellem netværk af gener udtrykt på samme tid. Specifikt så de på obducerede skiver af menneske- og chimpansehjerner og sammenlignede disse samudtrykte gener i specifikke moduler, herunder hjernebarken, lillehjernen og den primære visuelle cortex.

De fandt ud af, at inden for hvert moduls netværk tjente nogle gener som hubs, der forbinder mange andre gener. Diagrammer over netværkene ligner meget kort over flyruter, og både menneske- og chimpansekort har et latterligt antal hubs og eger. Men diagrammerne gør det nemt at se de vigtigste gener - dem i hubs. Og da holdet tog det menneskelige kort over et modul og fjernede alle chimpansforbindelserne for det samme modul, var der kun få gener tilbage. Det blev overraskende klart, ikke kun hvilke gener der er unikke mennesker, men også hvilke af dem der er vigtigst.

Denne tilgang gav indsigt, der ikke var mulig med ældre teknikker; blot at sammenligne menneskets og chimpansens ekspression af individuelle gener går glip af langt størstedelen af ​​variationen, der finder sted mellem grupper af gener. Selvom der endnu ikke er opstået nye forbindelser mellem gener og sprog, fandt Geschwind og hans kolleger, at de fleste af forskellene fandt sted i hjernebarken – selve den del af hjernen, der udvidede sig mest hos mennesker, og hvor Brocas og Wernickes områder er bosat. . Geschwind håber på, at et bredere syn på ikke kun genomet, men også transkriptomet - det sæt af gener, der er tændt på et givet tidspunkt - vil føre til mere indsigt i sprogets genetik. Vi skal forstå transkriptomet på samme måde, som vi forstår genomet, siger han.

Indtil videre er de mest spændende og konkrete genetiske spor til udviklingen af ​​tale og sprog imidlertid opstået fra simple, direkte sammenligninger af dyre- og menneskeversioner af FOXP2 . FOXP2 er paradigmatisk, siger Geschwind. Det er dette fyrtårn og det første bevis på, at dette forskningsområde kan føre til stor indsigt om mennesker og evolution.

Kort efter blev Fisher, Monaco og deres kolleger knyttet sammen FOXP2 til menneskelig tale og sprog, slog de sig sammen med en førende evolutionær-biologigruppe ledet af Svante Pääbo på Max Planck Instituttet i Leipzig, Tyskland. De fandt ud af, at proteinet fremstillet af FOXP2 genet i chimpanser er stort set identisk med det, der laves i mus: kun én aminosyre adskiller sig mellem de to. Biologer mener, at hvis proteiner undergår en lille ændring over et evolutionært tidsrum på titusinder af år, skal de udføre så essentielle funktioner, at de simpelthen ikke kan tolerere ændringer. Men to aminosyrer hos mennesker FOXP2 adskiller sig fra dem i chimpanseproteinet - i alt tre ændringer fra museversionen. At genet modstod en så dramatisk ændring på så kort tid (evolutionært set) tyder på, at ændringen hjalp os med at overleve - som sprogets udvikling sikkert gjorde.

Så, i oktober 2007, udgav Pääbo og hans kolleger et forbløffende papir om FOXP2 i neandertalere, evolutionære slægtninge til moderne mennesker, der døde ud for 30.000 år siden. Forskerne isolerede dele af FOXP2 gen fra knoglerne fra to neandertalere. Selvom de endnu ikke har sekvenseret hele genet, fandt de ud af, at neandertalere og moderne mennesker matchede på de to kritiske steder, der adskiller mennesker og chimpanser. Selvom de ofte er afbildet som knokler, kan vores nærmeste hominide slægtninge have delt i det mindste noget af vores evne til tale og sprog. Der er ingen grund til at tro, at neandertalere ikke havde sprog, som vi har, siger Pääbo. Men han tilføjer, at de mange ukendte gener, der er involveret i sproget, i sidste ende skal findes og ses på hos neandertalere.

Geschwind fortsætter sin jagt på de ukendte gener og anvender på sit adfærdsgenetiske arbejde den teknik, han udviklede til at sammenligne genekspression hos mennesker og chimpanser. Hans laboratorium laver nu den samme slags co-ekspressionsundersøgelser af hjerner fra raske mennesker og skizofrene, som han håber vil afdække forbindelser, der er brudt i skizofreni og måske føre til endnu flere genetiske veje relateret til tale og sprog. Han håber på sigt at kunne lave lignende analyser med obducerede hjerner fra mennesker, der havde autismespektrumforstyrrelser.

Indtil videre har Geschwind og hans kolleger fundet ud af, hvad der svarer til nogle interessante genetiske ord, som de har været i stand til at sætte ind i et par sætninger for at forklare rødderne til tale og sprog. De kan endnu ikke fortælle en sammenhængende historie. Alligevel opbygger tilliden til, at videnskabsmænd i en ikke alt for fjern fremtid vil være i stand til at skrive en lang bog om, hvordan vi udviklede vores fænomenale gave af gab, og fremhæver de kritiske suiter af gener, der gør det muligt. Hvis de gør det, kan de også finde måder at rette op på forstyrrelser i dette netværk – forstyrrelser, der kan give folk et alvorligt tab af ord.

skjule