Stop smerte

Den 29. april 1997 skrev supermarkedstabloiden National eksaminator løb denne overskrift på forsiden: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. Den forvanskede historie indeholdt en kerne af sandhed. Læger indsprøjtede faktisk et lægemiddel, der stammede fra giften fra en marinesnegl, i patienter, der led af de værst tænkelige former for smerte.

En af forskerne, der er ansvarlige for dette usandsynlige stof, neurovidenskabsmanden George Miljanich, sidder under en indrammet kopi af tabloid-omslaget, som deler vægplads over hans South San Francisco, CA, skrivebord med mere faste forsider fra tidsskrifterne Molekylær og cellulær neurovidenskab og Journal of Neurocytology , blandt andre. Miljanich arbejder for Dublin, Irland-baserede Elan Pharmaceuticals, og hans snegleafledte lægemiddel hedder ziconotid.

Denne historie var en del af vores november 2003-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

I de sidste 50 millioner år har rovsnegle i Stillehavet stukket forbipasserende fisk og dræbt dem med deres gift. I små mængder blokerer en komponent af giften faktisk smerten hos desperat syge og sårede mennesker - i hvert fald blandt de næsten 2.000, der har prøvet det til dato. Ziconotid er omkring tusind gange mere potent end morfin, siger Miljanich. Op mod en tredjedel af disse patienter oplever betydelig forbedring af deres livskvalitet.

Ziconotid er endnu ikke godkendt af U.S. Food and Drug Administration, og fordi det kan forårsage alvorlige bivirkninger, er dets fremtid fortsat usikker. Men dens ultimative skæbne på markedet er på en måde ved siden af. På grund af dets effektivitet til at stoppe smerte, har ziconotid affødt en ny generation af lægemidler, der bevidst er designet til at blokere de elektriske impulser, der genererer smertesignaler, uden at påvirke andre systemer i den menneskelige krop.

Disse bestræbelser repræsenterer en helt ny måde at behandle smerte på, en med så kommercielt løfte, at mindst et dusin virksomheder - fra små biotekvirksomheder til farmaceutiske kraftcentre som GlaxoSmithKline og Merck - investerer milliarder af dollars i et forsøg på at forbedre naturen ved at skabe syntetiske molekyler mere potente og sikrere end ziconotid. Menneskelige forsøg med nogle af stofferne kunne begynde inden for et år. Ideen her ville være et lægemiddel, der kun fjerner smerten, siger neuroforsker Allan Basbaum fra University of California, San Francisco. Og det er i horisonten.

Behovet presser sig på. Ifølge American Pain Foundation lider mere end 50 millioner amerikanere af vedvarende smerter. Morfin, som først blev kemisk isoleret fra valmueplanten for 200 år siden, er fortsat det foretrukne lægemiddel til svær smerte. På trods af dets mange bivirkninger, herunder døsighed, forstyrrelse af vejrtrækningen, forstoppelse og potentialet for afhængighed, er der ingen, der har overgået det, siger farmakolog ved University of Michigan, John Traynor.

Mange nye smertestillende midler er faktisk alt andet end, og de har problemer, der ligner morfins. OxyContin, for eksempel, er faktisk et morfinderivat, der har været i brug siden 1917. Vanskeligheden med alle disse ældre lægemidler er, at de virker i hele nervesystemet, ikke kun på smertefølende nerver - deraf deres bivirkninger.

Der findes nogle få mere selektive nye lægemidler, herunder cox-2-hæmmere, der bruges til at behandle gigtsmerter (f.eks. Merck's Vioxx eller Pfizer's Celebrex), men til virkelig svære smerter kan de lige så godt være sukkerpiller. Mennesker med postkirurgiske smerter, intense kræftsmerter, traumatiske skader og alvorlige kroniske rygsmerter må ofte stadig ty til morfin og dets narkotiske fætre for lindring. Og nogle gange er selv morfin ikke nok.

For syv år siden blev Vicki Wiltshire bagud, mens hun kørte til en fysioterapiaftale; kollisionen forværrede en rygskade, hun havde pådraget sig tidligere, og sendte hende ud i en spiral af smerte og fortvivlelse. Fire operationer senere har den tidligere ejendomsmægler skruer og stænger i sin rygsøjle, tre sammensmeltede skiver og masser af arvæv. Hun kan ikke bøje eller vride sig uden ulidelig smerte.

Selvmord har til tider strejfet Wiltshires sind. Vi har ikke våben i huset, siger hun. Du kan ikke leve i den slags smerte dag ud og dag ind. Sådanne kroniske smerter er ikke en kedelig dunkende. Din krop skriger konstant, siger Elaine Casanova, en tidligere sekretær, der ødelagde hendes ryg i et lille flystyrt. Tænk på at have tandpine i 10 år.

Både Wiltshire og Casanova har taget morfin og andre stoffer i lange perioder. Narkotika dæmper, men dæmper ikke smerten, og Casanova blev afhængig og tilføjede endnu et lag af elendighed til hendes liv. Begge kvinder er nu på ziconotide, som de siger har givet en slags pusterum i deres kvælende verden af ​​smerte.

Det er netop den slags anekdoter, bakket op af voksende indsigt i neurovidenskaben bag smerte, der endelig giver realistisk håb for nye lægemidler, der angriber smerte uden at give invaliderende bivirkninger.

Ud over morfin

De nye smertestillende midler retter sig mod ionkanaler, porelignende molekyler på overfladen af ​​celler, der åbner og lukker som små, gatede tunneler. Ionkanaler er til stede i alle celler, måske fordi de tidligste levende organismer udviklede sig i saltvand med dets høje koncentrationer af natrium- og chloridioner. Faktisk regulerer ionkanaler, der styrer cellernes indtag af natrium og calcium, alt fra udskillelsen af ​​hormoner til hjertets slag.

I nerveceller, når ioner strømmer ind gennem de åbne kanaler, genererer de en elektrisk spids. I smertefølende nervefibre forårsager denne spids smerte. Akut smerte har fordele: det advarer kroppen om skader og kan forhindre yderligere skade. Men de fleste kroniske smerter tjener intet formål. Så hvis man lukker porten, lyder teorien, forsvinder kroniske smerter. Nu, med identifikation af snesevis af ionkanaler, ny viden om deres biologi og et hurtigt voksende arsenal af kemiske forbindelser til at blokere dem, ser teorien ud til at være på nippet til at føre til nye lægemidler.

Nøglen er adskillige nyligt opdagede ionkanaler, der ser ud til udelukkende at findes på de specialiserede nervefibre, der fornemmer smerte. Hvis du kan udvikle lægemidler til at målrette dem, siger Basbaum. Han behøver ikke at afslutte sin tanke. Analgesi uden bivirkninger: det ultimative svar på smerte.

Lægemiddelproducenter har taget ideen til sig, og et af deres mest lovende mål er capsaicin-receptoren. Capsaicin, kemikaliet, der gør chilipeber varm, kan forårsage intens smerte, som enhver, der ved et uheld har rørt ved et øje efter at have håndteret peber, ved. (Paradoksalt nok kan capsaicin anvendt over flere timer faktisk lindre smerte - af årsager, der er meget omdiskuterede - og capsaicincremer sælges i håndkøb til behandling af tilstande som gigt.)

I 1997, University of California, San Francisco, isolerede neurobiolog David Julius capsaicin-receptoren. Det viste sig at være en ionkanal, der åbner sig ikke kun, når capsaicin binder sig til den, men også som reaktion på varme og surhed. Når kanalen åbner, strømmer calciumioner ind, hvilket får nerven til at fyre og sender en smerteimpuls mod rygmarven og hjernen. Da capsaicinreceptoren kun findes på smertefibre (og muligvis i hjernen), og fordi den har den bemærkelsesværdige evne til at opdage forskellige typer smertefulde stimuli, kunne blokering af den fungere smukt til smertelindring.

Capsaicin-receptoren har tiltrukket sig interesse hos Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck-Every store lægemiddelfirmaer, så vidt jeg kan se, siger Julius. Sandsynligvis er det største marked slidgigt, siger Jim Krause, senior vice president for biologi for Neurogen, et biotekselskab i Branford, CT, der arbejder med capsaicin-receptorblokkere. Kræftsmerter er en anden mulighed, da knoglemetastaser resulterer i sure tilstande, der kan udløse receptoren eller lignende ionkanaler.

Og neuropatisk smerte - det vil sige smerte forårsaget af nerveskade - er endnu et fristende mål. Diabetes, kræft, AIDS, nyresygdomme, kroniske infektioner og endda nogle receptpligtige lægemidler forårsager neuropatiske smerter, som ofte ikke kan behandles. Selvom det ser ud til, at ingen virksomhed i øjeblikket tester et lægemiddel baseret på en capsaicin-receptorblokker hos mennesker, kan Neurogen være tættest på og håber at begynde at teste dets forbindelse på mennesker inden for et år.

Ændring af kanaler

Blokering af capsaicin-receptoren forhindrer smerteneuroner i at affyre i første omgang, men ionkanaler, der hjælper med at overføre smertesignaler, kan også vise sig at være gode lægemiddelmål. Når en smertereceptor som capsaicin-receptoren er aktiveret, får den indledende elektriske spids natriumionkanaler til at åbne i rækkefølge ned langs nervens længde og overføre den elektriske impuls hele vejen til nervens ende. Men denne sekventielle åbning sker i hele nervesystemet, ikke kun i nerver, der signalerer smerte. Lokalbedøvelsesmidler blokerer faktisk natriumionkanaler, men gør det vilkårligt og eliminerer dermed al nerveaktivitet. Indgivet oralt eller injiceret i blodbanen, vil lokalbedøvelse forårsage lammelse og død.

Et dusin natriumionkanaler er blevet identificeret. Men et andet havdyr sporede forskere ind i en natriumionkanal, der kun findes på smertefølende nerver. Ligesom havsneglen bruger den dødelige pufferfisk, eller blowfish, et giftstof til at dræbe sit bytte; dette toksin virker ved at blokere natriumkanaler - med undtagelse af den kanal, der er unik for smertefibre. I 1996 isolerede John Wood fra University College London og John Hunter ved Roche Bioscience samtidig denne kanal ved at stole på dens unikke resistens over for blowfish-toksinet.

Mål kun mod denne natriumkanal, antager forskere, og du fjerner kun smerte, så andre nerver frit kan skydes væk, og gladeligt overfører impulser hele vejen til hjernen. Det ser ud til, at du vil få god analgesi i fravær af bivirkninger, siger Phil Birch, chief scientific officer for Ionix Pharmaceuticals i Cambridge, England. Ionix, som er medstiftet af Wood, har fundet adskillige lægemiddelkandidater, der blokerer natriumkanalen og håber at prøve en hos mennesker inden 2005. Fordi målet kun udtrykkes i smertefølende nerver, kan [vi] udvikle en selektiv blokker, siger Birch. Vi tror, ​​det vil have en fantastisk profil.

Merck, GlaxoSmithKline og Elan retter sig også mod denne ionkanal. Det er lokaliseret perfekt til, hvor du vil blokere smertesignalerne, siger Elans Miljanich. Forbindelser, der hæmmer det, kan behandle akutte og inflammatoriske smerter, såsom dem, der er forårsaget af gigt. Men endnu mere dragende er neuropatiske smerter. Nerver beskadiget af sygdom ser ud til at have flere af disse kanaler, hvilket forværrer den ukontrollerede nerveaffyring af neuropatisk smerte-smerte afbrudt fra enhver ekstern skade. Selv det bedste tilgængelige lægemiddel hjælper kun omkring 30 procent af patienterne med neuropatiske smerter. Selektive natriumkanalblokkere kunne være de første effektive lægemidler, der bevidst er designet til at behandle deres tilstand.

Ingen er endnu sikre på, at de vil arbejde. I teorien er det en vidunderlig idé, siger Wendye Robbins, en smertespecialist ved Stanford University. I praksis [er det] mere kompliceret. Andre natriumkanaler ser stort set identiske ud, så det er svært at målrette mod kun én. For eksempel regulerer en lignende natriumionkanal elektriske impulser i hjertet, og nedlukning af natriumkanaler i hjernen ville forårsage stupor. Ionix siger, at dets molekyler ikke blokerer disse kanaler, men den ultimative test vil være på mennesker.

Dræber Messenger

Andre grundlæggende spørgsmål om effektiviteten af ​​at blokere specifikke ionkanaler forbliver ubesvarede. For det første er ingen sikker på, at det er nok at blokere én type ionkanal; andre slags kanaler - der er snesevis - kan åbne og forårsage en stigning alligevel. Det virkelige spørgsmål er, vil et stof gøre det? siger Basbaum. Han mener, at ionkanalblokkere kan fungere godt mod specifikke former for smerte, men at intet enkelt lægemiddel vil virke til alt. Er der en magisk kugle? han spørger. Svaret er, det kan meget vel være, at [narko]cocktails er vejen at gå.

Alligevel holder ziconotid den fristende mulighed for, at et enkelt lægemiddel kan være nok. Nerveimpulser krydser kroppen gennem et stort system af neuroner, der er lagt ud fra ende til anden, uden at røre hinanden. Hullerne mellem neuroner kaldes synapser, og visse calciumionkanaler er essentielle for at formidle impulser på tværs af hullerne. Mens capsaicin og natriumkanalblokkere forhindrer smertefølende neuroner i at affyre, forhindrer ziconotid impulsen i at krydse synapsen ved at blokere disse calciumkanaler. Så det er ligegyldigt, om de andre kanaler sidder fast på vid gab, hvilket får den første nerve i en vej til at skyde voldsomt og uendeligt. Hvis impulsen ikke kan krydse synapsen, mærkes ingen smerte. Den første neuron affyrer så hurtigt som den kan, men den fortæller ikke den næste neuron, at der sker noget, forklarer Bruce Morimoto, direktør for lægemiddeludvikling for NeuroMed, et biotekselskab i Vancouver, British Columbia.

Ziconotid er for giftigt og for svært at afgive nogensinde til at blive brugt bredt; dets bivirkninger omfatter forvirring, hukommelsestab, svimmelhed og rysten. Det dugger hjernen på samme måde som det stopper smerte ved at forhindre neuroner i at kommunikere. Men NeuroMed og Ionix udvikler næste generations versioner af ziconotid. Disse lægemidler kan tages som piller og - deres udviklere håber - vil undgå ziconotides værste bivirkninger. Nøglen er kun at målrette mod nerver, der sender smerteimpulser. Under smertetilstande affyrer disse neuroner med en meget hurtig hastighed sammenlignet med normale neuroner, forklarer Morimoto. Hvis vores forbindelser blokerer kanalen med denne meget hurtige højfrekvente stimulering, er det mere sandsynligt, at vi kun rammer de kanaler, der er involveret i smerteoverførsel, og ikke andre i kroppen.

Forskere ved NeuroMed identificerede sådanne forbindelser ved at påføre små elektriske stød på nerveceller. De brugte små glaselektroder fastspændt på enkelte neuroner til at måle den strøm, der genereres af åbningen af ​​individuelle ionkanaler, mens neuronerne affyrede. Virksomhedens forbindelser blev testet, én efter én, for deres virkninger på disse individuelle kanaler. Kun de forbindelser, der lukkede kanalerne, mens nerven fyrede kraftigt, blev lægemiddelkandidater.

NeuroMed håber, at dens ledende lægemiddelkandidat vil gå ind i menneskelige forsøg senere på året. Ionix forventer at starte test af sin lægemiddelkandidat inden udgangen af ​​2004. Først da vil vi begynde at vide, om ziconotides spektakulære, men uberegnelige analgesi kan forbedres.

En klokke i din hjerne

Der er endnu en advarende fodnote til fortællingen om de nye smertestillende midler. Alle tilgange, og de milliarder af dollars, lægemiddelindustrien har investeret i dem, vipper på en uprøvet antagelse: at blokering af nerveimpulser i kroppens periferi, før signalerne når rygmarven, er den bedste måde at blokere smerte på. Dette virker indlysende, men det kan faktisk være forkert.

I det 17. århundrede postulerede Descartes, at skade genererer smerte ved at sende en besked via nerver til hjernen, som om man trækker i enden af ​​et reb for at ringe med en klokke. Du slår dit skinneben, rebet ringer med klokken i din hjerne, og du føler smerte. Det følger heraf, at skæring af rebet, der blokerer de perifere nerver, bør forhindre, at smerten nogensinde når hjernen.

Men det er ikke så enkelt. Det er nu klart, at smertefornemmelsen ikke stemmer overens med stimulering af smertefølende nerver. Den samme skade kan give intens smerte hos nogle mennesker og intet hos andre, afhængigt af personens umiddelbare omstændigheder, tidligere oplevelser og sindstilstand. Soldater kan for eksempel ikke indse, at de er blevet skudt, før en kamp er forbi. På den anden side lider mange amputerede med fantomsmerter, hvor f.eks. en manglende hånd og fingre mærkes i alle detaljer.

Der er ikke sådan noget som en smertefuld fornemmelse; der er kun fornemmelser, der bliver tolket som smerte, siger Tito Serafini, neuroforsker ved biotekselskabet Renovis i det sydlige San Francisco. Hjernens rolle er central. At se på periferien, simpelthen fordi vi kan gøre det, går i den forkerte retning, hævder John Loeser, en neurokirurg ved University of Washington. Behandlingen af ​​information i hjernen er sandsynligvis langt vigtigere, end hvad der sker i periferien.

Faktisk ved neurovidenskabsmænd nu, at smertemeddelelser ikke strømmer ukontrolleret fra kroppen til hjernen. I stedet ændrer porte i rygmarven niveauet og intensiteten af ​​nerveimpulser. Og impulser, der kommer ned fra hjernen, kan åbne og lukke disse smerteporte.

Smerter er i hjernen, indrømmer Basbaum. Desværre, siger han, har vi ingen idé om, hvordan vi finder et stof, der vil angribe smerte via hjernen, stadig det mest mystiske organ. Vi ved, at hjernen er en væsentlig del af smerteoplevelsen, siger han, men vi ved bare ikke noget om kredsløb eller kemi.

Indtil neuroforskere begynder at finde ud af, hvordan hjernen kontrollerer smerte, kan blokering af ionkanaler vise sig at være den bedste måde at finde meget potente smertestillende midler med få bivirkninger. Disse lægemidler er måske ikke det sidste ord i analgesi, men hvis menneskelige test bekræfter lægemiddelproducenternes teorier, vil de endelig gøre morfin og dets fætre forældede. Det er gode nyheder for Vicki Wiltshire, Elaine Casanova og de millioner som dem, der lider af ødelæggende smerte.

Mål: Ionkanaler
Selskab	Mål	Status
Elan Pharmaceuticals (Dublin, Irland)	Vælg calciumkanaler	I menneskelige forsøg
GlaxoSmithKline (Brentford, England)	Capsaicin receptorer	Præklinisk udvikling
Vælg natriumkanaler	I menneskelige forsøg
Ionix Pharmaceuticals (Cambridge, England)	Vælg calciumkanaler	Menneskeforsøg planlagt til 2004
Vælg natriumkanaler	Menneskeforsøg planlagt til 2005
Merck (Whitehouse Station, NJ)	Capsaicin-receptorer og udvalgte natriumkanaler	Grundforskning
Neurogen (Branford, CT)	Capsaicin receptorer	Menneskeforsøg planlagt til 2004
NeuroMed (Vancouver, Britisk Columbia)	Vælg calciumkanaler	Menneskeforsøg planlagt til 2003
Novartis (Basel, Schweiz)	Capsaicin receptorer	Præklinisk udvikling

skjule