Stort håb for små partikler

Nanopartikler, der afgiver to eller flere lægemidler samtidigt, kan reducere bugspytkirtelkræfttumorer betydeligt og også reducere spredningen, siger forskere ved Massachusetts General Hospital. Tayyaba Hasan , som også er professor i dermatologi ved Harvard Medical School, ledede udviklingen og testningen af ​​to nanoceller. Disse nanoceller kombinerer lysbaseret terapi med molekyler, der hæmmer væksten af ​​kræftceller eller af de blodkar, der fodrer dem.

Selvom partiklerne hidtil kun er blevet undersøgt i mus, er kræftforskningssamfundet begejstret. Kræft i bugspytkirtlen er fortsat en af ​​de dødeligste og sværeste kræftformer at behandle; dødeligheden har ændret sig meget lidt i de sidste 30 år. Efter diagnosen har patienterne en tendens til kun at leve i seks måneder, og mindre end 5 procent overlever i fem år. I forhold til en patientpopulation er der meget lidt, vi kan gøre for dem, når vi først har fundet kræften, siger Craig Thompson , direktør for Abramson Cancer Center ved University of Pennsylvania.

Hasan og to forskere i hendes laboratorium, Prakash Rai og Lei Z. Zheng, præsenterede deres første resultater den 17. november på International konference om molekylære mål og kræftterapi , afholdt i fællesskab af American Association for Cancer Research, U.S. National Cancer Institute (NCI) og European Organisation for Research and Treatment of Cancer.

Holdets første type nanocelle er designet til effektivt at udsulte tumorer ved at afbryde deres blodforsyning. De fangede et lysfølsomt lægemiddel kaldet verteporfin, som skaber giftige iltradikaler, når de udsættes for specifikke bølgelængder af lys, inde i faste polymer-nanopartikler. Disse nanopartikler blev derefter indkapslet i lipidpartikler sammen med bevacizumab, et antistof, der specifikt hæmmer væksten af ​​nye blodkar ved at blokere et protein kaldet VEGF. Både verteporfin og bevacizumab er allerede godkendt af U.S. Food and Drug Administration. Bevacizumab er godkendt til behandling af fremskredne kræftformer i tyktarm, bryst, lunger og nyrer; det markedsføres af Genentech som Avastin. Verteporfin bruges til at fjerne unormale blodkar i våd-form makuladegeneration. Det sælges som Visudyne af Novartis .

I et tidligere klinisk forsøg i mindre skala øgede verteporfin alene medianoverlevelsen for patienter med pancreascancer fra seks måneder til ni måneder. Tilføjelse af Avastin øgede dog ikke overlevelsestiden - muligvis fordi Avastin dræbte tumorens blodkar, hvilket gjorde det vanskeligt at få nok af det lysfølsomme lægemiddel til kræften.

I modsætning hertil, når nanocellerne injiceres intravenøst, leverer de begge lægemidler direkte til indersiden af ​​kræftceller. Blodkar i normalt væv er uigennemtrængelige for nanopartiklerne, men blodkar i tumorer er utætte, med meget større porer, der tillader nanopartiklerne at passere igennem. Som et resultat akkumuleres nanopartiklerne inde i tumorer og leverer mere af deres nyttelast til kræftcellerne end til raske celler. Nanocellerne giver en højere effektiv dosis lægemiddel til tumorerne samt færre bivirkninger, fordi forskerne brugte en lavere dosis af begge lægemidler end normalt.

Holdet implanterede humane bugspytkirtelkræftceller i mus og tillod tumorer at vokse. De injicerede derefter musene med en enkelt dosis af nanocellerne og udsatte tumoren for langbølget lys. Mus, der fik denne enkelt behandling, viste en større reduktion i deres tumorstørrelse end mus behandlet med begge lægemidler alene. Musene behandlet med nanocellerne havde også mindst to gange færre metastaser til leveren, lungerne og lymfeknuderne. At injicere disse ting som separate enheder er ikke så effektivt som at kombinere dem i én konstruktion, siger Hasan.

Hasan mener, at det skyldes, at nanocellerne faktisk smelter sammen med tumorcellerne og leverer Avastin inde i cellen, i stedet for kun til ydersiden. Og selvom Hasans laboratorium ikke har lavet nogen toksicitetsundersøgelser, håber hun, at nanocellernes foretrukne ophobning inde i tumorer kan mindske lægemidlets bivirkninger, hvilket kan være ret farligt. Så mange som 30 procent af patienterne, der får Avastin, lider af kardiovaskulære bivirkninger, herunder farligt højt blodtryk, slagtilfælde og hjertesvigt.

Shiladitya Sengupta , en assisterende professor i medicin og sundhedsvidenskab og teknologi ved Harvard Medical School, kalder resultaterne af Hasans museeksperimenter for dramatiske. Han siger: I forbindelse med bugspytkirtelkræft er [resultaterne] fremragende, fordi der ikke er nogen terapi.

Sengupta deltog ikke i Hasans forskning, men han opstod ideen om lægemiddellevering ved hjælp af nanoceller. Teknologigennemgang anerkendte ham for denne idé med en TR35-pris i 2005. Han var med til at stifte Cerulean Pharma at kommercialisere nanocell-platformen og andre nanofarmaceutiske leveringsmetoder. Men et vanskeligt aspekt af teknologien er, at den skal optimeres individuelt til hver ny kombination af lægemidler, bemærker han.

Hasans team har allerede udviklet en anden nanocelle designet til at forhindre kræft i bugspytkirtlen i at udvikle resistens over for kemoterapi, et meget almindeligt problem. Andre forskere har identificeret to proteiner, EGFR og MET, som særligt vigtige i udviklingen og væksten af ​​bugspytkirtelkræft. Faktisk, i kræftcellelinjer i laboratoriet, når biologer blokerer EGFR, øger cellerne deres produktion af MET og omvendt. Så for bedre at kontrollere tumorerne, satte Hasans team sig for at målrette mod EGFR og MET samtidigt, mens de igen ramte tumoren med lys for at øge effektiviteten af ​​behandlingen.

Denne anden nanocelle krævede et mere sofistikeret design. Rai startede med et lille molekyle kaldet PHA-66572, som hæmmer MET-proteinet, og indesluttede det i den samme slags faste polymer-nanopartikel, som blev brugt i den første nanocelle. Han omgav derefter disse nanopartikler med cetuximab, et antistof, der blokerer EGFR. Til sidst inkorporerede han Visudyne i en lipidkugle, som han brugte til at indkapsle disse to lag.

Zheng siger, at tumorer krympede dramatisk hos mus, der var blevet implanteret med kræft i bugspytkirtlen og derefter givet en enkelt injektion af nanocellerne efterfulgt af lysterapi. Han måler stadig virkningerne på metastaser, men da MET-proteinet er aktivt i de fleste kræftformer, der har metastaseret (ikke kun kræft i bugspytkirtlen), er forskerne optimistiske om, at vækstfaktor-nanocellerne også vil reducere antallet og størrelsen af ​​metastaser markant. .

Zheng siger, at disse resultater er særligt opmuntrende på grund af den tilsyneladende reduktion af stoffernes toksicitet. Pfizer udviklede PHA-66572 specifikt til at blokere MET i kræftceller, men det viste sig så giftigt, at virksomheden opgav stoffet. I modsætning hertil siger Zheng, at dyrene, som han gav nanocellen, opretholdt normale aktivitetsniveauer og tabte sig ikke.

Hasan håber, at begge nanoceller vil blive testet i bugspytkirtelkræftpatienter inden for få år. Fordi Avastin og Visudyne allerede er FDA-godkendte, vil deres todelte nanocelle sandsynligvis være den første, der testes, sandsynligvis om cirka to år, men måske så snart som et år fra nu, siger hun.

NCI udfører allerede toksikologiske test af Avastin-Visudyne nanocellen som en del af en ny lægemiddelansøgning til FDA. Vækstfaktoren nanocell skulle ind i klinikken kort efter, siger Hasan. Nøglen er at finde den bedste MET-hæmmer, og Hasan siger, at andre forskere allerede tester flere lovende kandidater.

skjule