Sundhedens Kilde

I mere end to årtier har Richard Weindruch, professor i medicin ved University of Wisconsin-Madison, fodret halvdelen af ​​en koloni af 78 rhesusaber med en kost, der er tilstrækkelig i ernæring, men stærkt begrænset i kalorier - 30 procent færre kalorier end fodret til kontrolgruppen. Forskere har vidst i næsten 70 år, at en sådan kaloriebegrænsning forlænger gnavernes levetid, og Weindruch er fast besluttet på at finde ud af, om det også kan forlænge levetiden for en af ​​menneskets nærmeste slægtninge.

Det er for tidligt at vide svaret med sikkerhed. Aberne i Weindruchs laboratorium bliver først nu ældre. Og med 80 procent af dem stadig i live, er der for få dødsfald til at indikere, om dyrene på den begrænsede diæt vil leve længere, siger Weindruch. Men én ting er allerede klar: aberne på den begrænsede diæt er sundere. Omtrent dobbelt så mange af aberne i kontrolgruppen er døde af aldersrelaterede sygdomme, og måske mest dramatisk har ingen af ​​dyrene på den begrænsede diæt udviklet diabetes, en førende dødsårsag hos rhesusaber.

Denne historie var en del af vores marts 2006-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Disse opmuntrende, om end foreløbige, resultater vil helt sikkert opmuntre de få, der har vedtaget diæter med svær kaloriebegrænsning i håb om at leve længere. Men deres virkelige betydning er de yderligere beviser, de fremlægger for, at kaloriebegrænsning påvirker de molekylære og genetiske begivenheder, der styrer aldring og ældningssygdomme. Selv om kaloriebegrænsning forbliver upraktisk for alle undtagen de mest målbevidste diæter, giver den et uvurderligt vindue på den molekylære og cellulære biologi af sygdomsresistens og aldringsprocessen.

Indtil for et årti eller deromkring siden troede de fleste biologer, at aldringsprocessen ikke kun var uhyre kompleks, men også uundgåelig. Folk blev ældet, antog de, på samme måde som en gammel bil gør: Til sidst falder alting bare fra hinanden. Så i begyndelsen af ​​1990'erne fandt Cynthia Kenyon, en ung molekylærbiolog ved University of California, San Francisco, ud af, at mutation af et enkelt gen, kaldet daf-2 , i orme fordoblet deres levetid. Før opdagelsen, siger Kenyon, troede alle, at aldring bare skete. For at kontrollere aldring skulle man ordne alt, så det var umuligt. Kenyons forskning foreslog et overbevisende alternativ: at et relativt simpelt genetisk netværk kontrollerede aldringshastigheden.

Kapløbet om at finde ungdommens genetiske kilde var i gang. Inden for få år fandt Leonard Guarente, en biolog ved MIT, ud af, at i gær producerede et andet gen en lignende dramatisk stigning i levetiden. Kort efter gjorde Guarente og hans MIT-kolleger endnu en overraskende opdagelse: Gær-antialdringsgenet, kaldet sir 2 , kræves for sin aktivitet et fælles molekyle, der er involveret i adskillige metaboliske reaktioner. Guarente, så det ud til, havde fundet en mulig sammenhæng mellem et antialdringsgen og kost. Genet, mente Guarente, kunne være ansvarlig for de sundhedsmæssige fordele ved kaloriebegrænsning; og faktisk bekræftede laboratoriet snart, at kaloriebegrænsning i gær kun havde livsforlængende virkninger, når sir 2 var til stede.

Siden opdagelsen af ​​disse og andre antialdringsgener i lavere organismer, har den videnskabelige søgen efter gener, der lever længere i mennesker, ikke overraskende høstet megen omtale. Ofte tabt i begejstringen over udsigten til trecifrede fødselsdage, er dog en langt mere realistisk og umiddelbar implikation af forskningen. Selvom det kan tage mange årtier at lære, hvordan man forlænger menneskers levetid, bruger forskere allerede indsigt opnået fra studier af aldring og virkningerne af kaloriebegrænsning til at søge efter nye lægemidler til behandling af de mange sygdomme, der er forbundet med at blive gammel. .

Forekomsten af ​​mange sygdomme, herunder hjerte-kar-sygdomme, Alzheimers og kræft, stiger næsten eksponentielt med alderen. Og selvom vi stadig ikke ved præcis hvorfor, vi gør ved, at kaloriebegrænsning – i det mindste hos forsøgsdyr – forsinker begyndelsen af ​​en lang række af disse aldersrelaterede sygdomme. Det er noget, folk er overrasket over at høre, for det rejser virkelig spørgsmålet, hvordan er det muligt? Der skal være en fælles metabolisk komponent. Men ingen ved rigtigt, hvordan alle de sygdomme kan bindes sammen, siger Guarente. Ikke desto mindre håber nogle biologer, at et lægemiddel, der efterligner de molekylære virkninger af kaloriebegrænsning, også kan forsinke begyndelsen af ​​nogle eller alle disse sygdomme.

Mindst et firma, Sirtris, en lille, men stærkt finansieret startup i Cambridge, MA, mener, at det er tæt på at finde sådanne lægemidler. Virksomheden, som kan prale af en imponerende gruppe af fremtrædende molekylærbiologer og genetikere i dets videnskabelige bestyrelse, blev medstiftet af David Sinclair, en tidligere postdoc-forsker i Guarentes laboratorium og nu lektor ved Harvard Medical School. Sirtris har fundet frem til hundredvis af molekyler, der aktiverer SIRT1-enzymet, som produceres af pattedyrshomologen af sir 2 . (Syv forskellige SIRT gener er blevet fundet hos mennesker; disse og deres homologer i andre arter er samlet kendt som sirtuiner.) Hvis virksomheden er på rette vej – og Sirtris siger, at potentielle lægemiddelkandidater til behandling af diabetes og neurodegenerative sygdomme forventes at påbegynde foreløbige menneskelige test i løbet af de næste mange år – vil molekylerne kunne efterligne de genetiske virkninger af kaloriebegrænsning og tilbyde dens tilsyneladende sundhedsmæssige fordele uden dens ulemper.

Det er kendt, at kaloriebegrænsning i høj grad forbedrer kroppens naturlige evne til at bekæmpe sygdomme, siger Sinclair. De vitale spørgsmål, siger han, er, hvad der styrer den proces, og om vi kan udvikle lægemidler til at målrette den. Vi antager ikke, at vi ved alt om det, men vi er overbeviste om, at sirtuiner er en vigtig komponent i, hvad der kunne være et master regulatorisk system for menneskers sundhed.

Gammel gær
Identifikationen af ​​de livsforlængende virkninger af sir 2 i gær var ingen tilfældighed: Lenny Guarente havde søgt efter årsagerne til gær-ældning i næsten et årti, da han og hans MIT-kandidatstuderende metodisk nulstillede genet i 1999. Det var et vigtigt fund, men dets virkelige betydning blev mere tydeligt i løbet af det næste halvandet år.

Først fandt Guarente og hans elever sir 2 gen hos rundorme. Da gær og orme divergerede evolutionært for milliarder af år siden, antydede tilstedeværelsen af ​​det samme gen i begge organismer, at det kunne deles af andre dyr, inklusive mennesker. Så kom bomben. Udtrykket af sir 2 gen krævede tilstedeværelsen af ​​et andet molekyle, kaldet NAD; som enhver biolog vidste, er NAD involveret i adskillige metaboliske reaktioner i mange organismer. Denne konstatering af det sir 2 var NAD afhængig betød det for os sir 2 kunne forbinde aldring med stofskifte og derfor til kost, siger Guarente. Når du ser denne aktivitet, kunne et barn påpege, måske ville dette forbindes med kaloriebegrænsning.

Måske ikke de fleste børn, men andre molekylærbiologer så bestemt sammenhængen, og laboratorier rundt om i verden begyndte snart at pusle over virkningerne af sir 2 . Forskere vidste, at kaloriebegrænsning kunne have en indvirkning på sygdom. Og nu var der tegn på en stærk sammenhæng mellem sir 2 og kaloriebegrænsning. Hvis du sætter dem sammen, siger Guarente, kan du formulere en hypotese om, at sir 2 gener vil påvirke ældningssygdomme.

Midt i denne byge af forskning var det imidlertid en artikel fra 2003 i tidsskriftet Natur af Sinclair og hans samarbejdspartnere, der virkelig fangede opmærksomheden hos dem, der håbede på at forvandle videnskaben om sirtuiner til stoffer. Sinclair identificerede en klasse af almindelige kemikalier, kaldet polyfenoler, der aktiverer sirtuiner. Resultaterne antydede, at det kunne være muligt at udvikle lægemidler med små molekyler, der kunne interagere med sirtuiner og aktivere deres tilsyneladende gavnlige virkninger.

Seks måneder efter Natur Sinclair grundlagde Sirtris sammen med Christoph Westphal, dengang partner hos Polaris Venture Partners, et Waltham, MA-baseret venturekapitalfirma. [Afsløring: Polaris generalpartner Robert Metcalfe er tændt Teknologianmeldelse bestyrelse.] Mindre end to år senere har opstarten 45 millioner dollars i risikofinansiering og en række lægemiddelkandidater, der aktiverer SIRT1 og andre sirtuiner hos pattedyr. Inden for få år, siger Westphal, nu Sirtris' administrerende direktør, håber virksomheden at begynde at teste sikkerheden af ​​sirtuin-aktivatorerne i mennesker. Vi sigter efter at efterligne kaloriebegrænsning med små molekyler, siger Westphal. Den store pause for os var at finde de små molekyler.

I mellemtiden har medlemmer af Sinclairs Harvard-laboratorium travlt med at udføre eksperimenter på tusindvis af mus for at bevise fordelene ved sirtuiner til behandling af sygdom og aldring. Musene er stablet i endeløse rækker af små, rene bure pakket ind i en række aflåste rum. Nogle af musene, delvist skaldede og stive led, er blevet gensplejset til at ældes for tidligt. Andre bure holder dyr, der er genetisk bestemt til at få tyktarms- eller prostatacancer, mens endnu andre mus vil udvikle neurologiske svækkelser af en art forbundet med Alzheimers sygdom. Forskerne krydser disse mus med dyr, der er gensplejset til at overudtrykke et af sirtuin-generne, og overvåger derefter, hvordan afkommet klarer sig – om sirtuinerne bekæmper sygdommene eller forhindrer for tidlig aldring. Tilsammen er det en massiv indsats for at forstå sirtuinernes rolle i pattedyr, hvor tusindvis af mus giver forskellige brikker i puslespillet.

Da museforsøgene kun er et år gamle, og mus typisk lever i omkring tre år, er resultaterne stadig foreløbige. Der er endnu ikke noget afgørende bevis, for det første, at aktivering eller overudtrykkelse af sirtuiner øger musenes levetid. Men Sinclair siger, at de hidtil gennemførte undersøgelser alle viser, at sygdommene hos musene er blevet afhjulpet.

Kig op
Elixir Pharmaceuticals og Sirtris har meget til fælles. Begge firmaer blev grundlagt for at opdage lægemidler til aldersrelaterede sygdomme ved hjælp af kerneteknologi bygget op omkring antialdringsgener. Begge har lister over antialdringsstjerneforskere, hvor Elixir tæller Guarente og Kenyon blandt sine grundlæggere. Kun få kilometer fra hinanden ligger Elixir i udkanten af ​​MITs campus, mens Sirtris ligger ved siden af ​​Harvard University.

Men på trods af deres ligheder ser de to virksomheder ud til at have radikalt forskellige udsigter. Hos Elixir, som blev grundlagt i 1999, er der ingen beviser for den form for ungdommelig bravader, der kendetegner Sirtris. På tavlen i sit lille kontor tegner Peter DiStefano, Elixirs videnskabelige chef, tålmodigt og minutiøst nogle af de metaboliske veje, som virksomheden undersøger. Nogle involverer direkte SIRT1 ; nogle gør ikke. Pile overlapper hinanden i et kompliceret mesh; nogle pile vandrer bare væk og peger på ukendt territorium. DiStefanos pointe er klar: disse molekylære mekanismer er uhyre komplicerede og stadig ikke fuldstændigt forstået.

Det er svært at sige, hvornår vi kommer til en lægemiddeludviklingskandidat [baseret på sirtuins]. Det er lidt tidligt, siger han. Han peger på et lille skilt over sin dør, der er placeret, så det er det sidste, du ser, når du forlader kontoret. Den lyder: Dyret har altid ret. Udfordringen, siger DiStefano, er at omsætte viden om mekanismer på celleniveau til en forståelse af virkninger på hele organismen. Du skal se på hele dyret. Du kan lave mange cellebaserede eksperimenter og se en masse effekter i celler, og det er absolut vigtige udgangspunkter, men du skal virkelig lime det hele sammen og finde ud af, hvad der sker på organismeniveau.

Faktisk forbliver mange spørgsmål om sirtuiner ubesvarede. De genetiske og molekylære veje involveret i aldring er komplekse, og deres detaljer er stadig meget omstridte. Hvorvidt sirtuiner er centrale for dem, er faktisk stadig kontroversielt: andre laboratorier studerer forskellige genetiske kandidater til en sådan mesterrolle i aldringsprocessen. Det er stadig et meget ungt felt, og det lider under mangel på konsensus, siger Stephen Helfand, professor i biologi ved Brown Medical School og opdager af et aldringsgen kaldet indy (for jeg er ikke død endnu) i frugtfluer. Folk er ikke enige om mange ting.

Selv stærke tilhængere af sirtuiner påpeger, at videnskabsmænd lige er begyndt at forstå genernes biologi og deres metaboliske rolle. Især er det usikkert, om sirtuiner virker i pattedyr på samme måde, som de gør i lavere organismer. Eksperimenterne, hvor tilføjelse af ekstra kopier af SIRT1 at mus ikke formåede at forlænge dyrenes levetid er særligt bekymrende for nogle. Laboratorier, der studerer mus, kæmper også for at bevise, at de gavnlige virkninger af kaloriebegrænsning kræver aktiviteten af ​​sirtuiner - noget, som Guarente viste for gær og Helfand for frugtfluer, men som ikke er blevet påvist hos pattedyr.

Risikofaktor
Hos Elixir og Sirtris taler man ikke meget om at bremse aldringsprocessen. Begge virksomheder er snarere intenst fokuseret på opdagelse og udvikling af lægemidler til forskellige aldersrelaterede sygdomme, såsom type 2-diabetes. Sirtris’ Westphal siger det ligeud: Jeg har aldrig været interesseret i en virksomhed, der ville forsøge at forlænge livet. Jeg var interesseret i en virksomhed, der skulle bruge gener involveret i ældningssygdomme og i at finde en FDA-godkendt vej til at få disse lægemidler godkendt til vigtige lidelser som diabetes og neurologiske lidelser.

Ikke desto mindre er antialdringsforskning og lægemiddelopdagelsesindsatser som Sirtris og Elixirs tæt forbundet og deler en fælles forudsætning; nogle få mastergener menes at regulere både kroppens evne til at bekæmpe sygdomme forbundet med aldring og forlængelse af levetiden. Selvom det stadig er en kontroversiel hypotese, mener Sinclair og Guarente, at i tider med modgang eller stress – når der for eksempel er mangel på mad – samler sirtuiner på en eller anden måde en organismes naturlige forsvar. De argumenterer for, at bl.a SIRT1 udløser ændringer i celler, der mobiliserer reparationsmekanismer og øger energiproduktionen. Det er måske disse forbedrede naturlige forsvarsmekanismer, der forklarer, hvorfor dyr på en kaloriebegrænset diæt lever længere og er sundere.

Ideen om, at de genetiske og molekylære årsager til aldring og til mange sygdomme er forbundet, kunne give en stærk ny måde at tænke medicin på, foreslår Toren Finkel, en kardiolog ved National Heart, Lung, and Blood Institute i Bethesda, MD. Gå ned af korridorerne på ethvert hospital, siger han, og man kan ikke undgå at bemærke, at mange af patienterne er ældre. Som kardiologer målretter vi det, vi ser som årsager til sygdomme – klart involverede risikofaktorer som forhøjet blodtryk. Selvom denne tilgang er effektiv, siger han, har den stort set ignoreret den mest åbenlyse faktor i mange sygdomme: alder.

Det er tydeligt….Vi bliver mere syge, når vi bliver ældre, siger Finkel. Han siger, at han ikke er sikker på, om den observation er så indlysende, at den er dum, eller så indlysende, at den er dyb. Men uanset hvad, siger han, øger ny forskning, der forklarer de genetiske og molekylære begivenheder bag ældningsprocessen, for første gang muligheden for at behandle en bred vifte af sygdomme ved at gribe ind i den proces. Ingen havde rigtig tænkt på at kontrollere aldring som en praktisk måde at kontrollere disse sygdomme på, siger Finkel. Men det kunne være en effektiv måde at behandle patienter på.

Vores forståelse af, hvorfor folk bliver gamle, er stadig primitiv, men forskere siger, at lægemiddelopdagelsesindsatsen kan skubbe fremad uanset. Vi forstår ikke en pokker af aldring, indrømmer Helfand. Men han er hurtig til at tilføje, at de sundhedsmæssige fordele ved kaloriebegrænsning er veldokumenterede i mange organismer. Og det, siger han, er meget spændende fra et lægemiddelopdagelsesperspektiv.

Målet er klart: opdagelsen af ​​lægemidler, der vil forsinke begyndelsen af ​​mange af vores mest ødelæggende sygdomme, den slags sygdomme, der ofte gør de gyldne år til år med kronisk dårligt helbred. Alle forbinder kaloriebegrænsning med levetid og levetid, men virkningerne på sygdomme er meget mere umiddelbare og vigtige, siger Guarente. Hvis bare vi forstod, hvordan [kaloriebegrænsning] virker, ville sådan viden guide os i lægemiddeludvikling. Vi ville have et lægemiddel, der ville påvirke mange af de almindelige sygdomme positivt.

David Rotman er redaktør af Teknologigennemgang .

skjule