Tekniske kure

Spørg ikke Sangeeta Bhatia, SM '93, PhD '97, om hun er biolog eller ingeniør. For hende er spørgsmålet ved siden af, ligesom det er for alle de andre MIT-professorer, der bruger værktøjerne fra både ingeniørvidenskab og biologi til at studere kræft. Når man fokuserer på menneskelig sygdom, er der ikke en reel grænse mellem videnskab og teknik og medicin, siger Bhatia, en lektor, der udvikler nanopartikler til overvågning og behandling af kræft.

Bhatia er en af ​​mange MIT-forskere, som vil drage fordel af etableringen af ​​det nye David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research. Dette efterår gav David H. Koch '62, SM '63, MIT 100 millioner dollars til at finansiere forskning, der samler biologiske og tekniske tilgange til bekæmpelse af kræft. Koch Instituttet vil bygge videre på det banebrydende arbejde fra MIT’s Center for Cancer Research; centrets fakultetsmedlemmer (sammen med 10 MIT-ingeniørprofessorer indtil videre) er blevet dets stiftende medlemmer. Kochs gave vil også fremskynde opførelsen af ​​en ny kræftforskningsfacilitet, som bryder ind i marts og er planlagt til at åbne i 2010.

Det er vigtigt at hente folk fra andre discipliner i kampen mod kræft, siger Koch Instituttets direktør og biologiprofessor Tyler Jacks, der har ledet Center for Kræftforskning. Vi har de bedste ingeniører i verden, så vores arbejdsstyrke er uovertruffen.

Jacks siger, at det at se kræft som et ingeniørproblem – en relativt ny idé – fremmer nye tilgange til grundforskning og nye måder at løse praktiske problemer på. På grundforskningsfronten betyder det at anvende ingeniørens tankesæt og værktøjer: at se på celler som komplekse systemer og at udnytte computermodeller, der kan give mening i store mængder data. På den anvendte side betyder det udvikling af nye lægemidler, nye materialer til levering af lægemidler og nye enheder til overvågning af sygdomsprogression.

Mange MIT-kræftforskere havde allerede taget denne tilgang til sig i de sidste fem år eller deromkring, siger Jacks, og tilstrømningen af ​​midler og institutionel støtte vil sikre, at deres projekter blomstrer.

Der er en gammeldags kunstighed ved tanken om ’ingeniører’ og ’biologer’, siger Dane Wittrup, professor i kemiteknik og bioteknik og medlem af Koch Instituttet. For at udrette noget på det biomedicinske område, siger han, skal ingeniører have biologi i deres laboratorier og i deres hjerner.

Bhatia, som har en MD ud over sine MIT-grader, er enig. Biologer og ingeniører har komplementære færdigheder; ideer flyder i begge retninger, hvilket er det, der gør arbejdet inden for begge områder så spændende, siger hun: Vi ser mange ofte uventede eksempler på, at ingeniørvidenskab muliggør videnskab gennem værktøjsudvikling, og videnskab bliver gennem ingeniørkunst omsat til diagnostik og terapeutik.

Her er tre projekter på MIT, der illustrerer, hvordan sammensmeltning af teknik og biologi kan hjælpe forskere med at forstå – og i sidste ende helbrede – kræft.

Evolution af aftapning
Dane Wittrup er proteiningeniør. Han tager kræftbehandlinger og forsøger at få dem til at fungere bedre, med færre bivirkninger, gennem en kombination af held og design.

Wittrup laver højtydende antistofterapier, der mobiliserer immunsystemet mod kræftceller, som trives, fordi kroppen ikke kan genkende dem som ondartede. Klassiske kemoterapipræparater er gifte med barske bivirkninger, siger han. Et antistofprotein har på den anden side generelt færre bivirkninger, fordi det binder sig til et bestemt mål, såsom et tumorantigen. Immunsystemet ser, at [en celle] har antistoffer over sig og reagerer: 'Den er belagt med antistoffer, så jeg slår den ihjel,' siger han.

For at lave mere effektive proteinterapier bruger Wittrup det, der kaldes rettet evolution. Du aftapler den darwinistiske evolution og sætter selv overlevelsesreglerne, siger han. Først skaber han titusinder af muterede versioner af genet for et bestemt protein og indsætter hvert gen i en gærcelle. Derefter bruger han forskellige screeningsteknikker til at identificere de gærceller, der bærer den bedste version af proteinet. Dette kan være det protein, der binder stærkest til et givet mål, eller det protein, der er mest stabilt i et bestemt temperaturområde, blandt mange andre muligheder. Wittrup siger, at proteiningeniører har forfinet den rettede evolution til det punkt, at de kan bruge det til at lave de proteiner, de vil have. Nu, i stedet for bare at arbejde på nye værktøjer til at designe proteiner, bruger han sådanne værktøjer til at lave proteiner, der kan hjælpe med at behandle kræft.

At designe proteiner er ikke den svære del længere, siger han. Hvad der er sværere og mere interessant er at bestemme, hvilke proteiner der skal arbejdes på, hvad de gør og hvordan.

Blot at forbedre en af ​​et proteins vigtige egenskaber er ofte ikke nok til at forbedre dets ydeevne som lægemiddel. De fleste mennesker er ret naive med hensyn til, hvad der er nødvendigt for at gøre et stof potent, siger Wittrup. Den naive tilgang, som han siger, at han har gjort sig skyldig i, er kun at teste terapeutiske proteiner for, hvor tæt de binder til deres kræftmål; men sådanne test, siger han, forudsætter, at affinitet er lig med styrke. De udføres helt ude af kontekst, i en dråbe cellekulturopløsning i en plastikplade – uden for kroppen, uden for de tumorer, cellerne kom fra.

Wittrup lærte sin lektie på den hårde måde. Han brugte rettet evolution i et forsøg på at forbedre ydeevnen af ​​et antistof mod carcinoembryonalt antigen (CEA), et protein, der er for meget på overfladen af ​​nogle tumorer. Det CEA-bindende antistof, han startede med, falder af cellen og filtreres ud af blodet, før det kan fremkalde et stærkt immunrespons. Så han udviklede en version, der bandt meget stærkere til proteiner på overfladen af ​​kræftceller. Bindingsstyrken af ​​hans konstruerede antistof var to størrelsesordener større end for noget andet antistof kendt på det tidspunkt; efter alt at dømme så det ud til at være en stor succes. Men da han testede det i levende mus, der bar human tyktarmskræft, virkede det ikke bedre end originalen. Hvordan kunne dette være?

For at vende tilbage til ingeniørværktøjerne tilpassede Wittrup og hans kandidatstuderende matematiske modeller, der normalt bruges til at studere industrielle katalysatorer, for at undersøge kinetikken af ​​hans CEA-bindende protein i tumorer. Hos levende mus blev det konstruerede antistof stadig bortskaffet for hurtigt - i dette tilfælde fordi det blev genbrugt, før det nåede at nå midten af ​​en tumor. Proteiner kredser ret hurtigt gennem alle celler, normale og kræftagtige, og forbliver generelt kun intakte i minutter eller timer. De bliver hakket op i mindre stykker, så de kan genbruges i nye proteiner. Det er en del af normal cellevedligeholdelse; ligesom dit hjem ville være en losseplads, hvis du aldrig tog skraldet ud, ville cellerne blive overvældet, hvis de holdt fast i hvert molekyle, de nogensinde har lavet eller indtaget.

Selvom bindingen varer en uge, er det lige meget, siger Wittrup. Det hele går ned i skraldespanden.

Ved at bruge sine modeller og arbejde med billeddiagnostiske specialister for at se udviklingen af ​​hans protein gennem levende mus, forsøger Wittrup nu at modificere proteinet, så det vil diffundere gennem tumoren for hurtigt til, at tumorceller kan skille sig af med det i tide. Men det CEA-målrettede antistof er blot en af ​​mange terapier, han er ved at udvikle. En anden er en mere sikker version af et giftigt lægemiddel mod nyrekræft og melanom, som han arbejder på sammen med en kollega fra Koch Instituttet, immunolog Jianzhu Chen.

Vi ved ikke alt om kræft, siger Wittrup. Men han tilføjer, at vi ved nok til at gøre mere for at udvikle nye terapier. Talt som en ingeniør.

Celler som systemer
Folk siger, at kræft opstår fra en eller anden form for uregulering af cellefunktion, siger Douglas Lauffenburger, direktør for MIT's Biological Engineering Division og et tilknyttet Koch Institute-fakultetsmedlem. Så han tager en ingeniørmæssig tilgang til spørgsmålet om, hvordan cellefunktioner reguleres. Hans svar kan hjælpe forskere med at forudsige, om et givet lægemiddel vil virke.

Human Genome Project har ført biologer til den uheldige konklusion, at der ikke er nogen simpel forklaring på, hvordan gener interagerer, og hvordan disse interaktioner får celler til at bevæge sig, vokse og dø. I stedet, siger Lauffenburger, advarede det alle om, hvor komplekst dette ville være. Forskere havde håbet på at tackle sygdomme, herunder kræft, ved at spore dem til individuelle proteiner eller gener, som de kunne fikse med en magisk kugle. Men genomanalyse tyder på, at cellefunktioner er reguleret af masser af gener, masser af proteiner, der interagerer.

Ikke alene ser hver cellefunktion ud til at være påvirket af mange gener, men forskere tror nu, at enhver given funktion kan være resultatet af mange forskellige molekylære veje. Ligesom nogle fly har flere motorer, end de har brug for, har celler indbygget redundans. Hvis et lægemiddel interfererer med et protein, der hjælper en kræftcelle med at dele sig, kan cellen have brug for fire eller fem flere veje.

Kompleksiteten af ​​disse regulatoriske netværk gør det meget svært at forudsige, hvad et lægemiddel kommer til at gøre, siger Lauffenburger. Som et resultat heraf er udvikling af lægemidler alt sammen forsøg og fejl – og ekstremt ineffektivt og dyrt. Forskere tester utallige forbindelser for at nulstille dem, der lover. Jo tidligere en ineffektiv forbindelse kan tages ud af driften, jo lavere er omkostningerne ved lægemiddeludvikling. Så i en tilgang kendt som systemer eller netværksbiologi ser Lauffenburger og andre på celler som komplekse systemer og bygger computerprogrammer, der kan behandle store mængder data om biomolekylære interaktioner. Lauffenburger kortlægger, hvordan proteiner interagerer og viser, hvordan disse interaktioner påvirker cellefunktioner, herunder vækst. Med sådanne modeller håber han og andre at forudsige, hvordan lægemidler vil påvirke celler biokemisk og til gengæld, hvordan de vil påvirke cellefunktionen.

Lauffenburger brugte for nylig denne tilgang til at forudsige virkningen af ​​et bestemt lægemiddel på epitelkræftceller, en celleklasse, der omfatter dem, der er involveret i kræft i tyktarmen, brystet, livmoderhalsen og huden. Lægemidlet hæmmer én vej, der forhindrer celledød. Denne vej er aktiv i næsten alle epitelkræftformer, så en forsker, der kun overvejer én vej ad gangen, ville forvente, at lægemidlet dræber flere slags kræftceller. Men det viser sig, at det gør det ikke. Mens stoffet øger dødsraten for tyktarmskræftceller, øger det ikke dødeligheden for bryst- eller livmoderhalskræftceller, som har flere andre veje at falde tilbage på. Lauffenburgers kort over proteininteraktioner konstaterede, hvordan summen af ​​fem veje arbejder sammen for at styre celledød, siger han.

Det er dog uklart, hvor bredt anvendelige Lauffenburgers modeller vil være. Han krydser af for de mange spørgsmål, der er tilbage: Vil en model for proteininteraktioner i en epitelkræftcelle have brug for mange modifikationer, før den kan anvendes på andre former for kræftceller? Hvad er de bedste slags målinger at indføje i disse modeller? Og vigtigst af alt, kan modellerne hjælpe forskere med at afdække, hvorfor et lægemiddel virker for nogle patienter og ikke andre? Han forfølger i øjeblikket samarbejder med lægemiddelfirmaerne Pfizer, AstraZeneca og Merrimack Pharmaceuticals for at udvikle modeller til brug ved test af nye lægemidler.

Mere generelt ændrer Lauffenburgers og andre netværksbiologers arbejde den måde, biologer ser på kræft. Der er intet magisk molekyle, siger Lauffenburger - intet enkelt, enkelt mål at identificere, der vil være nøglen til at behandle sygdommen. Men at se på kræftceller som komplekse systemer, der er gået skævt, og fokusere på det, han kalder deres proteiners faktiske aktiviteter, fører til en ny forståelse af, hvordan cellerne fungerer.

Fjernstyrede lægemidler
I dag er den eneste måde for læger at verificere, at kræftlægemidler når deres mål, at udføre magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanninger efter ugers behandling for at se, om patienternes tumorer er skrumpet. Sangeeta Bhatia, lektor i elektroteknik og datalogi i afdelingen for sundhedsvidenskab og teknologi og medlem af Koch Institute, udvikler multifunktionelle nanopartikler, som hun håber vil forkorte denne proces, reducere bivirkningerne af kemoterapi og gøre behandling mere effektiv.

Bhatias forbindelser fungerer som præcise lægemiddelleveringsmidler og MR-kontrastmidler; de nulrer ind på tumorblodkar og, når de er der, tiltrækker de flere nanopartikler. For nylig udviklede hun en måde at få dem til at frigive deres nyttelast på kommando, når de opvarmes af lavfrekvente elektromagnetiske bølger påført uden for kroppen.

Nanopartiklerne er jernoxidkugler bundet til tumormålrettede peptider og DNA-strenge. DNA'et er igen bundet til lægemidler som cisplatin, et kemoterapimiddel. Når jernoxidkernerne varmes op af radiofrekvensbølgerne (som ikke påvirker kroppens væv), smelter DNA'et: strengene i den dobbelte helix adskilles og frigør stoffet.

Temperaturen, hvorved en DNA-streng smelter, afhænger af strengens længde, hvilket gør nanopartiklerne endnu mere alsidige. Læger kunne administrere en cocktail af partikler designet til at frigive deres lægemidler ved forskellige temperaturer og derefter sekventielt aktivere flere doser ved at anvende forskellige radiofrekvenser. Desuden behøvede patienten ikke at komme ind til billedbehandling, derefter kemoterapi og derefter gentagne scanninger, siger Bhatia. Fordi jernoxidet fungerer som kontrastmiddel, vil MR-scanninger, der blev administreret på behandlingstidspunktet, være i stand til at verificere, at et lægemiddel havde nået den tumor, det var målrettet mod.

Andre grupper arbejder også på at bruge nanopartikler til målrettet kemoterapi. Men enten er deres teknikker passive - frigivelse af lægemidler kan ikke kontrolleres, men sker over tid - eller også har de ikke fungeret særlig godt. Bhatia demonstrerede imidlertid sine fjernstyrede nanopartikler i mus, der havde modeltumorer lavet af gel implanteret i dem. Radiofrekvenser påført uden for musene udløste frigivelsen af ​​modellægemidler, der trængte ind i omgivende væv.

Bhatia har arbejdet på disse nanopartikler i årevis i samarbejde med Erkki Ruoslahti, en biologiprofessor ved University of California, Santa Barbara, som er ekspert i tumormiljøet, og med Michael Sailor, en kemiprofessor ved University of California. , San Diego.

Nu, i samarbejde med professor Phillip Sharp fra MIT-instituttet, håber hun at kunne bruge partiklerne til at levere RNA-interferensterapier, som viser meget lovende, men som endnu ikke har levet op til deres potentiale. Ved RNA-interferens hindrer specialdesignede RNA-sekvenser ekspressionen af ​​bestemte gener. Virksomheder som Alnylam håber at kunne udnytte processen til terapeutisk at lukke sygdomsgener ned, men levering er fortsat et kritisk vigtigt problem at løse, siger Sharp, en nobelprisvindende biolog og medstifter af Alnylam. I den teknik, Bhatia arbejder på, ville nanopartiklerne være bundet til RNA-strenge i stedet for DNA; i stedet for at bære et lægemiddel, forklarer hun, ville RNA selv være stoffet.

Bhatia siger, at den store fordel ved hendes nanopartikler er, at de kunne integrere detektion og terapi. Læger, der behandler diabetes og hjertesygdomme, kan allerede implantere glukosepumper og defibrillatorer, der ikke bare administrerer behandlingen, men overvåger resultaterne og justerer behandlingen efter behov. På samme måde håber Bhatia, at nanopartiklerne vil give læger mulighed for hurtigere at vurdere, om kemoterapi virker, og ændre den, hvis den ikke er det – lindre stress og redde liv.

skjule