211service.com
Ungdommens genetiske springvand
Ved at deaktivere et gen, der er involveret i en vigtig biokemisk signalvej, har forskere opdaget en måde at efterligne de velkendte anti-aging fordele ved kaloriebegrænsning, hvilket giver mus mulighed for at leve længere og sundere liv. Denne konstatering, offentliggjort online i dag i Videnskab , tilbyder et lovende lægemiddelmål til bekæmpelse af de mange sundhedsproblemer forbundet med aldring.
Aldringsmaskiner: Mus, der mangler en funktionel version af proteinet S6 kinase 1, en vigtig regulator af kroppens reaktion på tilgængelighed af næringsstoffer, lever længere og sundere end deres normale modstykker. Musen til venstre mangler proteinet.
Denne forskning viser vejen til potentielle farmakologiske tilgange til behandling af aldringsrelaterede sygdomme hos mennesker, siger seniorforfatter Dominic Withers , professor i diabetes og endokrinologi ved University College London.
Det definerer virkelig dette som en vej, der påvirker aldring hele vejen fra gær til pattedyr, hvilket jeg synes er ret slående, siger Matt Kaeberlein , professor i patologi ved University of Washington og medforfatter til en kommentar, der ledsager den nye undersøgelse.
Kaloriebegrænsning har længe været kendt for at forlænge levetiden og reducere forekomsten af aldersrelaterede sygdomme i en lang række organismer, fra gær og rundorme til gnavere og primater. Præcis hvordan en ernæringsmæssigt komplet, men radikalt begrænset diæt opnår disse fordele, er forblevet uklart. Men for nylig har flere undersøgelser givet bevis for, at en bestemt signalvej, der involverer et protein kaldet target of rapamycin (TOR), kan spille en central rolle. Denne vej fungerer som en slags madsensor, der hjælper med at regulere kroppens metaboliske reaktion på tilgængelighed af næringsstoffer.
Withers og kolleger bemærkede, at unge mus med en handicappet version af proteinet S6 kinase 1 (S6K1), som er direkte aktiveret af TOR, havde stor lighed med kaloriebegrænsede mus: de var slankere og havde større insulinfølsomhed end normale mus. Forskerne spekulerede på, om disse fordele ville vare ved i middel- og senalderen, og om musene ville leve længere.
For at finde ud af det opdrættede de to store grupper af knockout-mus, der manglede en funktionel version af genet for S6K1. En gruppe levede deres liv uforstyrret, hvilket gav et mål for gruppens naturlige levetid. Den anden gruppe blev sat gennem omfattende test af kognitiv og motorisk ydeevne og metabolisk sundhed.
Hos hunmus var resultaterne dybe. Knockout-hunner levede væsentligt længere end deres normale modstykker. Efter 600 dage – det svarer til en middelalder hos mennesker – udmærkede de sig ved motoriske præstationstests, og overgik normale mus til opgaver, der krævede balance, styrke og koordination. De var også mere nysgerrige og tilbøjelige til at udforske nye miljøer, hvilket tyder på forbedret kognitiv funktion. Fysiologiske foranstaltninger pegede også på bedre sundhed: knockout-musene havde stærkere knogler, bedre insulinfølsomhed og mere robuste immunceller. Mens knockout-hanmus ikke havde forlænget levetid, havde de samme række sundhedsmæssige fordele som hunner.
Vi tilføjede liv til deres år, såvel som år til deres liv, siger Withers.
Virkningerne af at deaktivere S6K1 lignede dem ved kaloriebegrænsning, men mindre udtalte. Hunmus uden S6K1 levede op til 20 procent længere end normale mus; levetidsforøgelsen med kaloriebegrænsning kan nå op på 50 procent. Det betyder sandsynligvis, at sletning af S6-kinase ikke fanger alle virkningerne af kaloriebegrænsning, siger Withers, men rækken af sundhedsmæssige fordele er ens.
Withers' resultater følger i hælene på en undersøgelse offentliggjort i juli, der viste, at stoffet rapamycin - som interfererer med den samme vej ved at hæmme TOR - forlænger levetiden hos mus. Selvom rapamycin havde en udtalt effekt på levetid og sundhed, er lægemidlets potentiale hos mennesker begrænset af dets potente immunsuppressive virkninger. (Rapamycin bruges allerede til at forhindre organafstødning hos transplanterede patienter.) Målretning mod S6K1 direkte – effektivt omgåelse af TOR, som virker på en række andre proteiner – kan omgå denne farlige bivirkning.
Vi har prøvet et af nedstrøms rapamycin-målene, S6K1, og vi ser ud til at have mange af fordelene uden større bivirkninger, siger Withers.
Den nye undersøgelse implicerede også proteinet AMPK, en komponent af TOR-vejen endnu længere nedstrøms end S6K1, som et centralt potentielt lægemiddelmål. AMPK's rolle er især spændende, fordi det aktiveres af metformin, et almindeligt ordineret lægemiddel til behandling af type 2-diabetes. Withers siger, at det betyder, at det kan være muligt i de næste par år at designe kliniske forsøg, der vil teste metformins evne til at forebygge eller behandle aldersrelaterede sygdomme.
I fremtidige undersøgelser håber Withers og hans kolleger at begynde at pirre detaljerne i forbindelsen mellem TOR-signalering og aldring. Baseret på det nye papir og andre nyere undersøgelser er det mere og mere klart, at det at kaste en skruenøgle ind i TOR-vejen kan have kraftige effekter på ældningsprocessen på tværs af en lang række arter. Og det virker sandsynligt, at kaloriebegrænsning opnår sine fordele delvist ved at udnytte TOR-vejen. Men det er endnu ikke indlysende, hvorfor det er det.
TOR-vejen er kendt for at fungere som en slags brændstofmåler, der registrerer tilgængelighed af næringsstoffer og reagerer ved at ændre, hvor effektivt proteiner fremstilles. For eksempel, når der er mangel på mad, reagerer TOR-vejen ved at reducere proteinsyntesen. En hypotese, ifølge Kaeberlein, er, at mens proteinfremstillingen generelt er reduceret, kan en lille undergruppe af proteiner faktisk være opreguleret. Det er ret spekulativt, siger han, men at identificere funktionerne af disse udvalgte få proteiner kan føre til ny indsigt i, hvordan aldring fungerer.