Vaccinen, der næsten ikke var

I efteråret 1998 syntes rotavirus, en førende årsag til alvorlig børnediarré, klar til at gå vejen for mæslinger og røde hunde, virussygdomme, der stort set blev besejret af administration af børnevacciner. Wyeth havde netop fået godkendt sin RotaShield-vaccine af U.S. Food and Drug Administration (FDA), og den var klar til at begynde at fremskynde virussens tilbagegang.

Rotavirus er en verdensomspændende lidelse: Næsten alle børn er udsat for det, når de er fem år. Hvert år i USA bliver 50.000 mennesker (mest børn) indlagt med rotavirus-induceret diarré og dehydrering, og mellem 20 og 40 dør. I fattige lande er billedet meget mere dystert. Af to millioner dødsfald, der kan tilskrives diarré på verdensplan hvert år, er over en halv million forårsaget af rotavirus. En vellykket rotavirusvaccine ville have en enorm indvirkning på verdens sundhed.

Denne historie var en del af vores udgave fra juni 2005

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

I kø bag Wyeth var SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline eller GSK) og Merck. Begge virksomheder havde deres egne vaccineprogrammer og var ivrige efter at kæmpe med Wyeth om rettighederne til et massivt verdensomspændende marked. Men en tilsyneladende mindre udvikling i Wyeths kliniske forsøg varslede prøvende tider forude. Fem tilfælde af intussusception forekom blandt de 10.000 modtagere af vaccinen under kliniske forsøg i USA og Finland. Intussusception er en behandlelig, men potentielt dødelig tarmtilstand, hvor en del af tarmen glider ind i den næste, som et sammenklappeligt teleskop. Sagerne forhindrede ikke FDA i at godkende vaccinen, men den potentielle bivirkning blev noteret i vaccinens indlægsseddel.

I de næste ni måneder så Wyeths investering ud til at betale sig pænt. Ved 38 dollars pr. dosis, med et regime med tre doser, sluttede RotaShield sig til det amerikanske program for rutinemæssige børnevaccinationer for 1999, og omkring en million spædbørn modtog vaccinen. Men i maj 1999 blev 10 tilfælde af intussusception rapporteret til Vaccine Adverse Event Reporting System, som i fællesskab er sponsoreret af FDA og de amerikanske centre for sygdomskontrol og -forebyggelse (CDC). CDC-embedsmænd undersøgte sagen, og en analyse viste Wyeths værste frygt: sjældne tilfælde af intussusception, anslået til at være et ud af hver 2.500 vaccinerede børn. (Omkring et år senere var det bedste skøn én ud af 10.000.) En sjælden nok bivirkning - men i et land, hvor kun 20 til 40 mennesker vil dø hvert år af komplikationer af rotavirusinfektion, anså CDC det for en uacceptabel risiko. I juli 1999 suspenderede Wyeth distributionen af ​​vaccinen. I oktober trak en CDC-rådgivende komité sin anbefaling om, at RotaShield skulle inkluderes i vaccinationsprogrammer tilbage.

Fundet udløste en krise hos GSK, som havde en langvarig interesse i en rotavirusvaccine, samt en tradition for at sælge produkter til udviklingslande. Virksomheden havde forsøgt at udvikle en rotavirusvaccine i 1980'erne baseret på en bovin stamme af rotavirus, men skuffende resultater fik ledelsen til at flytte sin FoU-vægt til en investering i et hepatitis E-program. Men Wyeths tilsyneladende succes med RotaShield førte til fornyet interesse, og i 1997 indgik GSK en aftale med Avant Immunotherapeutics, der sikrede rettighederne til at markedsføre en vaccine, der oprindeligt blev udviklet af Richard Ward på Cincinnati Children's Hospital Medical Center, baseret på en prøve af en svækket human virus isoleret fra et Cincinnati barn.

Ligesom Wyeth havde GSK til hensigt at introducere sin vaccine (som i sidste ende skulle få navnet Rotarix) på det amerikanske marked. Men intussusception-problemet repræsenterede en stor hindring. Sjældne bivirkninger er ekstremt svære at opdage; for at sikre, at tilfælde af intussusception enten ikke forekom eller blot var tilfældigheder, ville GSK være forpligtet til at udføre meget store kliniske forsøg. Før RotaShield ledte vaccineudviklingen ikke rutinemæssigt efter sådanne sjældne bivirkninger. Alligevel havde GSK allerede investeret millioner i rotavirus-vaccinen, og dets ledere ønskede ikke at give op så hurtigt, især i lyset af det verdensomspændende marked for en vaccine.

Da CDC trak sin anbefaling til RotaShield tilbage i oktober 1999, vidste GSK, at det stirrede på en pludselig forhøjet pris for sine egne kommende kliniske forsøg. Virksomheden havde allerede indledt drøftelser med FDA om at ansøge om godkendelse, og det var ved at afslutte de små, fase I kliniske forsøg, der skulle demonstrere vaccinens sikkerhed. Disse forsøg var alt for små til at vise sjældne bivirkninger som tarmsugning. Hvis der nogensinde var tid til at reducere tabene, var det det - før lanceringen af ​​dyre, store kliniske forsøg. Vi kunne nemt have stoppet, siger Beatrice De Vos, direktør for verdensomspændende medicinske anliggender hos GSK Biologicals, det belgiske datterselskab af GSK, der håndterer Rotarix.

Vi var ret heldige
Men GSK fandt to grunde til ikke at stoppe. For det første fastslog virksomheden, at det ikke var sandsynligt, at test ville afsløre en risiko for intussusception, da dets kandidatvaccine var helt anderledes end Wyeths. Det vigtigste er, at GSK's vaccine var baseret på en menneskelig stamme, mens Wyeth's var en rhesus-abe-rotavirus, der var genetisk manipuleret til at bære overfladeproteiner, der repræsenterer den humane virus. GSK spekulerede i, at den ikke-menneskelige natur af vaccinevirussen kunne være kilden til intussusception-problemet. Vi begyndte at kigge i litteraturen for at forsøge at finde ud af, om der var nogen mulig sammenhæng mellem naturlig infektion [med human rotavirus] og tarmsvamp, siger De Vos. Der var absolut ingen beviser [for et sådant link]. Denne nyhed var med til at overbevise den øverste ledelse om at fortsætte med udviklingen.

Den anden fordel ved GSKs vaccine var, at den var meget enklere end Wyeths vaccine, fordi den kun var rettet mod én stamme af rotavirus. Stammer er defineret af den kemiske natur af nøgleproteiner, der udgør den ydre skal af en virus. Når en virus af en bestemt stamme trænger ind i menneskekroppen, genkender immunsystemet det og lancerer et antistofrespons. Fire stammer tegner sig for så meget som 96 procent af rotavirusinfektioner rundt om i verden. Wyeths vaccine inkorporerede alle fire af disse stammer, hvilket gav den en bredere dækning af rotavirus som helhed end GSKs vaccine, men som også kom med sikkerhedsmæssige ulemper. Hver inkorporeret stamme kræver en yderligere dosis virus under vaccinefremstilling, således at injektion af en vaccine med fire stammer udsætter et barn for fire gange mængden af ​​virus. Det gør også potentielle sikkerhedsproblemer sværere at opspore, fordi forberedelse af vaccine er mere kompliceret.

Ingen af ​​disse forhold blev overvejet kraftigt, da GSK først godkendte sin vaccine, fordi Wyeths vaccine allerede var blevet godkendt og syntes godt på vej til at blive en succes. Vi var ret heldige, siger De Vos. Men GSKs beslutning om kun at målrette én serotype med sin vaccine var ikke uden god grund. Den enkelte stamme af rotavirus, som virksomheden var rettet mod, forårsagede 75 procent af infektionerne på verdensplan. Og selvom Rotarix kun målrettede ét sæt overfladeproteiner, viste kliniske forsøg, at vaccinen også gav beskyttelse mod andre vigtige stammer. Det er et velkendt fænomen med vira, siger De Vos.

Mens GSK gik videre med sin forberedelse, holdt man et vågent øje med begivenheder uden for sine mure. I februar 2000 indkaldte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) til et møde for at diskutere fremskridtene med rotavirusvacciner, herunder RotaShield, til udviklingslande. Til manges overraskelse var nogle sundhedsministre på mødet, efter at have overvejet beviser fra Wyeths kliniske forsøg og postmarketingundersøgelserne, ikke tilbøjelige til at bruge RotaShield i deres lande. De Vos mener, at problemet kan stamme fra det faktum, at en vaccine ofte fremkalder stærkere immunreaktioner fra børn i udviklede lande end i udviklingslande, muligvis på grund af forskelle i ernæring. Wyeth udførte de fleste af sine kliniske undersøgelser i USA og Finland. På grund af det havde sundhedsministrene fra udviklingslandene ingen pålidelig information til at godkende brugen af ​​RotaShield i deres egne lande.

WHO-mødet var et yderligere slag for RotaShield, men det repræsenterede en mulighed for GSK. WHO-embedsmænd mødtes med GSK kort efter for at bede virksomheden om at udvikle Rotarix for både udviklede lande og udviklingslande parallelt. De ønskede ikke, at det, der skete med Wyeths vaccine - hvor der ikke var data for udviklingslandene - skulle ske igen, siger Deborah Myers, direktør for eksterne og offentlige anliggender og offentlige partnerskaber hos GSK Biologicals. En sådan udvidelse repræsenterede et meget større marked end USA og Europa, men det ville også kræve udvidede kliniske forsøg og højere omkostninger og dermed større økonomisk risiko. WHO’s ønske om en to-sporet vaccinelancering fløj også i øjnene af, hvad De Vos kalder klassisk vaccineudvikling, hvor virksomheder introducerer en ny vaccine i udviklede lande til høje priser, og derefter sælger vaccinen til underudviklede lande til en reduceret pris.

Samtidig introduktion af en vaccine til udviklede og udviklende markeder krævede, at GSK tilpassede sin tankegang, men en ekstern udvikling hjalp med at gøre økonomien ved at bringe vacciner til fattige lande mere gennemførlig. Ikke-statslige organisationer (NGO'er) blev en stadig mere potent økonomisk kraft i udviklingslandene. Bill og Melinda Gates Foundation begyndte at yde store bidrag, især til Global Alliance for Vaccines and Immunizations (GAVI), et partnerskab mellem den private og den offentlige sektor, der blev lanceret i 2000 for at fremme den udbredte brug af vacciner. Denne tilstrømning af penge repræsenterede et boost til de eksisterende ngo'er og andre købere af vacciner i udviklingslande, såsom regeringens immuniseringsprogrammer og forskellige landes private sektorer. (I december 2004 havde GAVI udbetalt over 532 millioner dollars til vacciner, forsyninger og støtte.) I 2003 annoncerede GAVI, at rotavirus var en af ​​dets to vaccineprioriteter, og såede sit Rotavirus-vaccineprogram med 30 millioner dollars.

Opmuntret af NGO'ernes nye købekraft gennemførte GSK fase II og fase III kliniske forsøg for at bevise vaccinens effektivitet i Finland og flere udviklingslande, herunder Brasilien, Mexico og Venezuela. Disse forsøg blev fuldstændigt finansieret af GSK. Resultaterne blev offentliggjort i oktober 2004. Rotarix var 85 procent effektiv til at forhindre alvorlig rotavirus-induceret diarré i Finland og 86 procent effektiv i de latinamerikanske lande. GSK udfører yderligere forsøg i Sydafrika og Bangladesh med støtte fra WHO, CDC og andre agenturer for at bestemme Rotarix's effektivitet i disse fattige lande.

De positive resultater i Latinamerika gav Rotarix en tilsyneladende lys fremtid i udviklingslandene, men endnu en kursjustering var på vej. På et offentligt møde i september 2001 drøftede National Vaccine Advisory Committee den stikprøvestørrelse, der ville være påkrævet for at eliminere muligheden for en risiko for intussusception. Efter mødet og nogle interne diskussioner besluttede GSK-ledelsen at vende hele det klassiske vaccineudviklingsparadigme på hovedet og droppede sin plan om at lave parallelle introduktioner i USA og udviklingslandene og udelukkende fokusere på sidstnævnte. Virksomheden vil ikke uddybe, hvad der blev sagt på FDA-mødet, men GSK planlægger stadig at lave en amerikansk introduktion, efter at det fortsætter i udviklingslande og Europa, som det håber vil godkende en Rotarix-licens i begyndelsen af ​​2006. GSK håber også, at klinisk forsøg i udviklingslande vil i sidste ende hjælpe med at overbevise FDA om vaccinens sikkerhed.

Sådan kommer du til markedet
I juli 2004 blev Rotarix godkendt til brug i Mexico, hvor et ud af 50 børn er indlagt for rotavirusinfektion, og GSK introducerede vaccinen på private markeder i landet i januar 2005. Det begyndte med at levere vaccinerne til børnelæger. Selvom virksomheden ikke vil afsløre salgstal, er de i overensstemmelse med forventningerne, siger Pierrick Rollet, direktør for livscyklusstyring. Virksomheden forventer også, at den mexicanske regering snart beslutter at inkludere vaccinen i sin generelle vaccineprotokol. Efter Mexico planlægger GSK at introducere vaccinen til andre lande i Latinamerika samt Asien i år og næste år. I mellemtiden er det allerede licenseret i Den Dominikanske Republik og Kuwait, og GSK er i gang med at opnå licenser til det i 25 andre lande, ifølge Myers.

I jagten på at åbne det bredest mulige marked for Rotarix laver virksomheden en kompleks dans med internationale agenturer og nationale sundhedsmyndigheder. GSKs hovedmål er at få GAVI til at godkende Rotarix til finansiering. Men for at gøre det skal GSK først have WHO's velsignelse, for det er en forudsætning for, at UNICEF kan købe vaccinen, og UNICEF er indkøbsorganisation for GAVI. Når GAVI godkender vaccinen, kan de enkelte lande indgive en anmodning om at modtage finansiering til vaccinekøb. Selv da skal vaccinen være godkendt til brug af hvert land. Hvis processen lyder kompliceret, er det fordi den er det. Dette er den første vaccine [ikke tidligere godkendt til brug i udviklede lande], som GAVI vil overveje for at være berettiget til finansiering. De prøver at beslutte, hvad processen er. Vi afventer instruktioner om, hvordan vi kommer videre, siger Myers.

Mens det venter på disse forpligtelser, planlægger GSK at introducere vaccinen til private markeder. Uanset resultatet af forhandlinger med GAVI og andre, er GSK dybt engageret i Rotarix. Vi har ikke råd til at bakke ud nu. Jeg tror, ​​at hovedparten af ​​investeringen er gjort, siger De Vos. Faktisk færdiggjorde GSK for nylig en 450 millioner euro (ca. $550 millioner) produktionsfacilitet i Belgien, der primært producerer Rotarix.

GSK er ikke alene i sin søgen. Merck fortsatte med at udvikle sin rotavirusvaccine, da RotaShield blev trukket tilbage fra det amerikanske marked i juli 1999. Baseret på et bovint rotavirus, der ligesom RotaShield er konstrueret til at omfatte overfladeproteiner fra dominerende humane rotavirusstammer, har Merck's vaccine klaret sig godt i forsøg i USA stater og Finland. Merck håber at introducere det til USA og Europa i dette år eller næste år.

Den ultimative succes for Rotarix mangler at blive set, men Myers ser den som en model for GSK's fremtid og fremtiden for vaccineindustrien. Lanceringen har også givet GSK lektioner om, hvordan man bedst bringer en vaccine på markedet i udviklingslandene. For det første mener Myers, at der ikke var tilstrækkelig offentlig uddannelse som forberedelse til vaccinens introduktion. De fleste mødre forstår, at deres børn har diarré, men de kender ikke til rotavirus og den indvirkning, som virussen kan have på deres barns helbred, siger hun. Set i bakspejlet ville GSK også have startet prækvalifikationsprocessen med WHO hurtigere – før de søgte licenser i de enkelte lande – for at forhindre et holdup efter at licenserne blev tildelt.

En ny model for Pharma
GSK har mere end 25 produkter i sin pipeline, hvoraf en tredjedel er til sygdomme, der er alvorlige problemer i udviklingslandene, siger Myers. Den ene er en malariavaccine, som gennemførte fase II proof-of-concept-forsøg i Mozambique i oktober 2004. Virksomheden laver forsøg for at se, hvor godt den virker, når den administreres sammen med andre vacciner til børn yngre end et år, som er mest modtagelige. GSK håber at gå ind i de kritiske fase III-forsøg i slutningen af ​​2006 eller begyndelsen af ​​2007, som, hvis det lykkes, tidligst vil bringe vaccinen i udviklingslandene i 2009. Virksomheden kan dog ikke sige med sikkerhed, hvad strategien for at introducere malariavaccinen bliver, fordi den udvikler vaccinen sammen med partnere.

Alligevel forventer Myers, at Rotarix-oplevelsen gentages hos GSK: Vi har gjort det klart, at denne strategi ikke kun er en enkeltstående. Det kunne være godt nyt for fattige lande. Den traditionelle model med at udvikle et lægemiddel eller en vaccine og få dækket omkostningerne tilbage i den udviklede verden, før den introduceres længere væk, efterlader det meste af verdens befolkning i fare. Myers forventer, at andre virksomheder følger GSK's førende med at introducere vacciner og lægemidler hurtigt til forsømte områder. Det er noget, der bliver brug for, og vi skal finde ud af de problemer og forhindringer, der skal overvindes, for at få vacciner så hurtigt som muligt til de mennesker, der har brug for dem, siger hun.

skjule