Videnskaben om graviditet

Kristin Myers og ultralydsbillede Portræt af Celeste Sloman; ultralydsbillede: Getty

Modellivmoderen på Kristin Myers' computerskærm begynder at vokse og strække sig, hvilket afspejler de ændringer, der finder sted i løbet af en graviditet. I hendes gengivelse er vævet oprindeligt farvet blåt, hvilket indikerer lave niveauer af mekanisk stress. Efterhånden som livmoderen forstørres, og simuleringen spoler fremad gennem svangerskabstiden, vises spidse pletter af grønt og gult, efterfulgt af striber af orange, der pulserer rundt om livmoderhalsen, hvilket indikerer de intense kræfter, der vil trække den op og tillade fosteret at komme ind i verden.

Myers simulering er en del af et forsøg på at stille grundlæggende spørgsmål om graviditet, som stort set ingen videnskabelige artikler har behandlet. Hos en typisk ikke-gravid kvinde har livmoderen en volumenbærekapacitet på omkring 10 milliliter (to teskefulde). Ved slutningen af ​​graviditeten vil den være vokset og strakt sig til at rumme fem liter (21 kopper) væske såvel som selve fosteret. Hvordan sker det? Hvor meget strækker livmoderen, og hvor meget vokser den ved at tilføje nyt materiale? Hvordan er moderens anatomi på hvert svangerskabsstadium? Ingen har disse data, siger Myers. Det står simpelthen ikke i litteraturen.

Myers, som fik sin ph.d.-grad i maskinteknik i 2008, håber, at hun ved at studere ændringerne i kvindens anatomi under graviditeten og de mekaniske kræfter, der spiller, kan hjælpe klinikere med at vurdere gravide kvinders risiko for for tidlig fødsel. Hun siger, at ved at analysere strukturen, styrken og strækningen af ​​livmoderen og livmoderhalsen - og bygge en tilsvarende beregningsmodel - laver hendes laboratorium standard ingeniørarbejde, bare anvender det på noget radikalt interessant.

I sit laboratorium tester Kristin Myers mekanisk en livmodervævsprøve, synlig gennem et retvinklet prisme (højre), ved hjælp af en materialetestmaskine.

At udfylde hullet

Manglen på videnskabelige data om et så fundamentalt område af menneskers sundhed er særligt forbløffende i betragtning af patientpopulationens størrelse. Cirka 61 millioner kvinder i USA er i den fødedygtige alder (15 til 44), og når de når deres tidlige 40'ere, er omkring 86% af kvinderne blevet mødre. På verdensplan er det samlede antal fødsler per kvinde 2,4 ifølge Verdensbankens seneste data. Men graviditet er stort set blevet set som en tilstand, der skal udholdes, ikke studeres. Myers bemærker, at med få kvinder blandt dem, der beslutter, hvordan de skal allokere forskningskroner, har kvinders sundhedsproblemer - graviditet blandt dem - typisk været underfinansieret. Historisk set forventedes det, at kvinder skulle ’tough it out’, når det kom til graviditet, siger hun. For det meste var følelsen, hvis nogen står over for et graviditetsproblem, så er det deres problem, ikke et samfundsproblem.

Myers er en af ​​et lille antal MIT-alumner og fakulteter, der bringer et nyt perspektiv til graviditet og livmodersundhed ved at henvende sig som ingeniører. Melissa Moore, ph.d. ’89, påtager sig præeklampsi, en form for forhøjet blodtryk hos mødre, der kan true mødres liv og nødvendiggøre tidlige akutte kejsersnit. Linda Griffith, School of Engineering Teaching Innovation Professor of Biological and Mechanical Engineering, studerer endometriose og andre lidelser, der kan resultere i betydeligt handicap, såvel som infertilitet. Katharina Ribbeck, der er lektor i biologisk ingeniørvidenskab, undersøger, om ændringer i sammensætningen af ​​livmoderhalsslim kan forudsige, om kvinder har øget risiko for for tidlig fødsel. (Se The science of slime, MIT News, januar/februar 2019.) Der er ikke mange af os, siger Myers. Hun tilføjer, at jeg ikke kan understrege det nok over for unge praktikanter: Hvis du ønsker at differentiere dig og komme ind på et felt, hvor der er et stort antal uudforskede, meget håndterbare spørgsmål, så kom ind i graviditeten.

Historisk set forventedes det, at kvinder skulle ’hårde det ud’, når det kom til graviditet. For det meste var følelsen, hvis nogen står over for et graviditetsproblem, så er det deres problem, ikke et samfundsproblem.

Mekanikken i graviditeten

Myers blev først interesseret i at studere for tidlig fødsel som MIT-studerende under Simona Socrate, en hovedforsker og lektor i maskinteknik. Som gæsteprofessor ved Tufts i 2000 var Socrate begyndt at tænke over problemet, da Michael House, en højrisikofødselslæge der, foreslog hende, at for tidlig fødsel kunne skyldes en slags mekanisk svigt i livmoderhalsen. Problemet er overraskende almindeligt: ​​Omtrent 10% af babyer i USA er født for tidligt, hvilket betyder mindst tre uger før deres terminsdato, hvilket sætter dem i højere risiko for komplikationer såsom åndedrætsbesvær, syn og høretab og kognitiv svækkelse . Så da Myers sluttede sig til Socrates laboratorium, satte hun sig for at udforske et grundlæggende spørgsmål: Hvor stærk er livmoderhalsen? Hun fik cervikale prøver fra kvinder, der havde gennemgået hysterektomi på Tufts, og derefter kørte hun og hendes rådgiver traditionelle mekaniske tests. Vi satte prøverne i vores lastramme og skubbede og trak på dem og målte, hvor meget de skubbede og trak tilbage, siger hun. Er livmoderhalsen styrken af ​​et gummibånd? Er det styrken af ​​et stykke træ? Vi fik en kvantitativ fornemmelse for første gang. (Som det viser sig, er den gravide livmoderhals faktisk som et gummibånd, når man trækker i den i spænding, siger Myers. Den ikke-gravide livmoderhals er derimod stiv og sej som et stykke kød.)

En anatomisk model i Myers' laboratorium viser livmoderen og de omgivende organer. Celeste Sloman

Efter at have afsluttet sin ph.d. i 2008 og afsluttet en postdoc, startede Myers et laboratorium i Columbia, hvor hun fortsatte med at undersøge livmoderen og livmoderhalsen. I 2015, da hun var gravid med sin egen datter, havde hun et aha-øjeblik under fosteranatomi-scanningen, og indså, at det ville være muligt at designe en undersøgelse, hvor fødselslæger tilføjede korte mødre-anatomiske scanninger til de ultralyd, de allerede var i gang med. Jeg var patient, og det hjalp mig med at designe en undersøgelse, der var patientvenlig, siger hun. Sammen med fødselslæger i Columbia begyndte hun at indsamle ultralydsmålinger af livmoderens størrelse og form på forskellige tidspunkter under graviditeten. Hun fandt også på en måde, hvorpå de kunne dokumentere ændringer i cervikal stivhed under almindelige undersøgelser (de bruger en aspirationssonde - en lang, tynd stav, der anvender blidt sug - til at måle det nødvendige tryk for at deformere en patients livmoderhals med fire millimeter). Da Myers er ved at afslutte en undersøgelse af højrisikokvinder og spore disse anatomiske ændringer i løbet af deres graviditeter, rekrutterer hun også patienter til en parallel undersøgelse af lavrisikokvinder, som hun vil følge indtil deres babyer bliver født.

Myers er allerede begyndt at bemærke strukturelle forskelle mellem de to grupper, der kan vise sig nyttige til at vurdere kvinders risiko for for tidlig fødsel. Ved udformningen af ​​sit studie tildelte hun kvinder til højrisiko-kohorten, dels fordi de havde mindre cervikallængder. Men hun har observeret, at disse kvinder også synes at have mindre cervikale diametre. Hun antager, at sådan en livmoderhals kan være mindre i volumen, og der er simpelthen mindre materiale til at holde den sammen. Derudover ser højrisikokvinder ud til at have tyndere vægge i den nederste del af livmoderen, hvilket tyder på, at den bærer en større end normalt del af graviditetens belastning i god tid før fødslen. Vi mener, at det er en kombination af faktorer, der virkelig placerer dig i høj risiko for for tidlig fødsel, siger Myers. Din livmoderhals skal være strukturelt ringere, og belastningen af ​​graviditeten skal have ændret sig. Men hun understreger, at disse hypoteser skal testes i et klinisk studie.

For at opbygge en prædiktiv graviditetsmodel har hun selvfølgelig også brug for omfattende data om de mekaniske egenskaber af livmoderen og livmoderhalsen. Dette er arbejde, hun begyndte på MIT og har fortsat med at forfølge på Columbia. En morgen i juli undersøgte en kandidatstuderende i sit laboratorium en prøve af lyserødt livmodervæv fra en kvinde, der lige havde gennemgået et kejsersnit efterfulgt af en hysterektomi. Prøven var en kvadratcentimeter og syv millimeter tyk; den studerende flyttede den forsigtigt fra et saltvandsbad til en lille platform, der ligger under en stor sonde. Sonden faldt, og ved at måle, hvor meget tryk der krævedes for at skabe en midlertidig fordybning, var Myers i stand til at kvantificere vævets stivhed. Vi er specialiserede i at udføre dette arbejde med frisk væv, siger Myers og bemærker, at hendes prøver ofte har blodkar og uregelmæssigheder som fibroidvæv, der skal tages højde for. I en anden del af Myers' rummelige nye laboratorium, som hun flyttede til i februar, er en Instron-maskine, sandsynligvis kendt for alle, der har brugt tid i et maskinteknisk laboratorium. Denne maskine har forskellige vedhæng, der strækker og komprimerer materiale for at afsløre dets mekaniske egenskaber. Dataene fra sådanne tests indgår også i Myers' beregningsmodel, hvilket forbedrer dets forudsigelsespotentiale.

Ingen enkelt faktor er ansvarlig for for tidlig fødsel, siger Myers, og i sidste ende håber hun at samarbejde med fødselslæger og andre forskere om at udvikle en risikoberegner, der vil gøre det muligt for klinikere at forudsige, på grundlag af ultralydsscanninger, mekaniske tests og klinisk historie, hvorvidt særlige kvinder er mere eller mindre tilbøjelige til at føde før deres terminsdato. Når en kvinde er ved at gå i fødsel, udvider hendes livmoderhals sig og blødgøres, hvorfor stivhed i livmoderhalsen er en af ​​de variable, Myers overvejer. Størrelsen af ​​livmoderhalsen er også væsentlig, da længere livmoderhalser generelt kræver mere kraft for at åbne (selvom nogle kvinder med bløde eller små livmoderhalse føder babyer på fuld termin). Kvinders risiko afhænger også af stivheden og integriteten af ​​de føtale membraner, der forbinder til livmodervæggen. Den forbindelse hjælper faktisk med at holde babyen oppe, så du kan få en struktur under den, der blødgør og omdannes, men hvis der ikke er nogen mekanisk belastning på livmoderhalsen, åbner den sig ikke, siger hun. (Myers studerer egenskaberne af fosterets membraner hos ikke-menneskelige primater såvel som i prøver fra kvinder, der krævede hysterektomi umiddelbart efter et kejsersnit. Hun indsamler også data om fostervægt og fostervandsvolumen ved hjælp af ultralyd; og i fremtiden , håber hun at vurdere bækkenbundens styrke, hvilket kan vise sig at være relevant for hendes model.)

Myers' mål er at generere hypoteser om, hvilke faktorer der er vigtigst i vurderingen af ​​individuelle patienters risiko og at hjælpe med at opbygge et værktøj, der vil lade læger visualisere en bred vifte af mekaniske scenarier. Til sidst, for højrisikopatienter, kan det være muligt at bruge mekanisk modellering til at finde ud af, hvilken form for intervention der også ville være mest passende. Dette ville være værdifuldt, da de fremgangsmåder, som læger traditionelt har ordineret - inklusive sengeleje eller et kirurgisk søm for at holde en kvindes livmoderhals lukket - ikke har vist sig effektive i nyere undersøgelser.

Melissa Moore Sasha Isreal

Bekæmpelse af præeklampsi

En anden væsentlig årsag til, at babyer kommer ind i verden, før de når fuld termin, er en tilstand kaldet præeklampsi, som påvirker cirka 3% til 7% af graviditeterne i USA. Disse vordende mødre - hvoraf de fleste ikke har haft en historie med hypertension - udvikler alvorligt højt blodtryk og kompromitteret nyrefunktion, hvilket gør det nødvendigt at føde barnet tidligt ved et kejsersnit. Babyer født af kvinder med præeklampsi har en tendens til at modtage mindre næring under graviditeten. De påtager sig også de risici, der er forbundet med selve for tidlig fødsel, herunder sårbarhed over for infektion og neurologiske tilstande som cerebral parese. Melissa Moore, der lavede sit ph.d.- og postdoktorale arbejde ved MIT, har undersøgt, hvordan præeklampsi opstår - og hvordan det kan behandles ved hjælp af eksperimentelle RNA-strenge.

Moores interesse for præeklampsi begyndte i 2003, da hun var gravid med sin datter og selv udviklede tilstanden. Hun blev indlagt og lagt på sengeleje, da hun var gravid i 28. uge, og blev derefter indlagt på Beth Israel Hospital i Boston efter 30 uger i håb om at udsætte fødslen så længe som muligt. (Selv en ekstra uges graviditet kan reducere en babys risici: babyer født ved 29 eller 30 uger har en 90 % chance for at overleve, hvorimod de født i 31 uger har en 95 % chance for at overleve. Babyer, der bliver i livmoderen i længere tid har også lavere risiko for at få brug for en respirator eller for at have langvarige neurologiske problemer.) Mens Moore var på hospitalet, henvendte en forsker ved navn Ananth Karumanchi hende for at spørge, om han kunne få en prøve af hendes moderkage, efter at barnet var blevet født. Han havde netop offentliggjort et papir, der viser, at et bestemt protein, kaldet opløselig Flt-1, er overudtrykt i moderkagen hos kvinder med præeklampsi, måske på grund af et problem med RNA-behandling. Som det viser sig, er Moore ekspert i RNA-behandling, og de to diskuterede et potentielt samarbejde. Det kom der ikke noget ud af på den korte bane. Men et par år senere, da Moore kom til fakultetet ved University of Massachusetts medicinske skole og flyttede til en anden by, blev Karumanchis datter sin egen datters bedste ven i førskolen.

Siden da har Moore, Karumanchi og til sidst en anden samarbejdspartner, Anastasia Khvorova, udført omfattende arbejde på opløselig Flt-1. Normalt udtrykt ved moderkagen i slutningen af ​​graviditeten, er det en vigtig del af den proces, der får blodkar til at nedbrydes, og moderkagen adskilles fra livmodervæggen, hvilket er nødvendigt for fødslen. Ved præeklampsi producerer moderkagen imidlertid store mængder opløselig Flt-1 på et tidligere stadium i graviditeten. Dette betyder ofte, at fosteret ikke får nok næringsstoffer, fordi blodkarforbindelserne er utilstrækkelige. Det betyder også, at overskydende mængder af opløselig Flt-1 kommer ind i moderens kredsløb, hvilket forårsager en uønsket nedbrydning af blodkar i områder som nyrerne. Det er grunden til, at kvinder med præeklampsi har kompromitteret nyrefunktion og protein i urinen samt forhøjet blodtryk.

Moore og hendes samarbejdspartnere fandt en måde at sænke koncentrationen af ​​opløselig Flt-1 i moderens blod, hvilket vendte nogle af symptomerne på præeklampsi. I dyremodeller af tilstanden injicerede de siRNA, eller lille interfererende ribonukleinsyre, som kan reducere ekspressionen af ​​specifikke proteiner, og viste, at det forhindrede placenta i at lave så meget opløseligt Flt-1. Dette resulterede i lavere moderens blodtryk. Ved at slå det protein ned, der gjorde mor syg, siger Moore, troede vi, at vi kunne lindre hendes symptomer og holde babyen i lidt længere tid. I december 2018 offentliggjorde hun og hendes team en artikel i Nature Biotechnology, der viser, at i undersøgelser med mus kunne siRNA-behandling sænke mængden af ​​opløselig Flt-1 i cirkulationen med så meget som 50 %. De viste også, at i undersøgelser med bavianer kunne en dosis af behandlingen ikke kun reducere mængden af ​​skadeligt protein i cirkulationen, men normalisere moderens blodtryk og signifikant reducere koncentrationen af ​​protein i hendes urin, hvilket tyder på en forbedring af nyrefunktionen.

Moore arbejder nu på at sikre midler til kliniske forsøg, hvilket har været mindst lige så vanskeligt som selve forskningen. Selvom Gates Foundation og NIH finansierede det prækliniske arbejde, kræves der større beløb til næste fase af arbejdet, og virksomheder og investorer har en tendens til at vige tilbage for videnskabelige eksperimenter, der involverer gravide kvinder af frygt for at pådrage sig økonomisk ansvar, siger hun: Det er meget frustrerende. Mere end 70.000 mødredødsfald og 500.000 føtale dødsfald rundt om i verden hvert år kan tilskrives præeklampsi, og siRNA-terapi, som let kan administreres ved injektion, lover meget. Vi starter formentlig en non-profit enhed, en missionsbaseret organisation for at få det til at ske, siger hun.

Linda Griffith Sasha Isreal

Ætiologien af ​​endometriose

Hvis der er et budskab, er det, at studier af kvinders biologi, herunder faktorer, der gør det muligt at opretholde en graviditet, er vigtigt for medlemmer af MIT-samfundet og er en afgørende del af vores mission.

MIT-professor Linda Griffith, også en lidenskabelig fortaler for kvindesundhedsforskning, fungerer som den videnskabelige direktør for MIT's Center for Gynepathology Research og er medlem af det rådgivende udvalg for Society for Women's Health Research. (Se Den praktiske aktivist, MIT News, september/oktober 2014.) Hendes eget laboratorium fokuserer på endometriose og adenomyose, hvor vævet langs livmoderen, kendt som endometrievæv, formerer sig uhensigtsmæssigt. Ved endometriose spredes det uden for livmoderen og påvirker andre strukturer såsom æggeledere eller æggestokke. Ved adenomyose invaderer endometrievævet selve livmoderens muskellag. Griffith led selv i årevis af udiagnosticeret endometriose og oplevede smerter, der til tider var invaliderende. Hun anslår, at omkring 15 % af kvinderne har endometriose eller adenomyose, som kan forårsage infertilitet hos 30 % til 50 % af de berørte – såvel som alvorligt ubehag, handicap og fravær fra skole og arbejde. For dem, der bliver gravide, øger endometriose og adenomyose chancerne for abort, for tidlig fødsel og en tilstand kaldet placenta previa, hvor moderkagen dannes over livmoderhalsen, hvilket øger risikoen for farlige blødninger under fødsel og fødsel. At udvikle bedre behandlinger for endometriose og adenomyose ville forbedre kvinders livskvalitet og påvirke deres evne til at blive gravid og forblive gravid, siger Griffith.

I et nyligt projekt hjemsøgte Griffith en gruppe proteiner kaldet proteaser. Under normale omstændigheder nedbryder proteaser livmoderslimhinden i livmoderen en gang om måneden, hvilket får kvinder til at menstruere. Ved endometriose og adenomyose bliver proteinerne dog overaktive og nedbryder livmodervæggene uhensigtsmæssigt, hvilket igen åbner døren for invasiv, opportunistisk vækst. Proteaser har en tendens til at operere i netværk, og det kan være udfordrende at finde ud af, hvilke proteiner der rent faktisk er tændt, og hvilke der blot er til stede, siger Griffith. Hendes laboratorium udviklede for nylig en ny metode til at analysere celler og bestemme, hvilke proteaser der er aktive på et givet tidspunkt. Vi fandt ud af, hvordan vi skulle besvare dette spørgsmål på systemniveau, siger hun. Vi har en opskrift, hvor vi maler vævet og måler aktivitet. Griffith siger, at hendes teknik ikke kun vil gavne andre forskere, der er interesseret i livmodersundhed, men også dem, der søger at forstå proteasenetværk i forbindelse med andre sygdomme, såsom kræft.

Griffith dyrker også endometrieorganoider, som vil tjene som modelsystemer til at studere årsagerne til endometriose såvel som potentielle behandlinger. Og hun opmuntrer studerende til at skærpe deres egen ingeniørtænkning i forbindelse med livmodersundhed. En gruppe studerende ser på forholdet mellem det vaginale mikrobiom og udviklingen af ​​adenomyose, for eksempel. Griffith arbejder også på at fremme yderligere formel forskning ved MIT om, hvordan kønskromosomer påvirker celler og væv, og de deraf følgende konsekvenser for sundhed og samfund. I mellemtiden er hun opmuntret til, at Media Lab planlægger There Will Be Blood, et hackathon med fokus på menstruation, der vil finde sted i efteråret 2020.

Hvis der er et budskab, siger hun, er det, at studier af kvinders biologi, herunder faktorer, der gør det muligt at opretholde en graviditet, er vigtigt for medlemmer af MIT-samfundet og er en afgørende del af vores mission.

skjule