Vindende kombinationer

I en beskeden to-etagers kontorbygning i hjertet af Silicon Valley finder en række eksperimenter sted, der for altid kan ændre, hvordan videnskabsmænd jager efter nye materialer. I et laboratorium er en robotarm, der er forseglet i et vakuumkammer i bordpladestørrelse, opsat på at syntetisere elektroniske forbindelser. Robotten vælger en keramisk wafer fra, hvad der ligner en lille stak cd'er og trækker waferen til et centralt kammer en fod væk. En stråle af elektroner sprænger skiven og blæser keramisk damp mod små firkanter på en skinnende siliciumwafer. Skodder inde i vakuumkammeret klikker åbne og lukkede for at kontrollere præcist, hvor meget af dampen der rammer hver firkant. Robotten lægger den første keramiske skive væk og vælger en anden. Processen gentages, indtil den sølvfarvede wafer er belagt med mørke firkanter, hver en potentiel ny højtemperatur-superleder.

Nede i gangen pisker endnu en lille robotarm frem og tilbage hen over en bordplade. Armens nåleformede spids sprøjter et par dråber ned i snesevis af brønde placeret i en plastbakke på størrelse med en paperback-bog. Hver brønd rummer en anden blanding af kemikalier, og inden længe vil hver brønd indeholde en type plastik, der aldrig er lavet før. En af disse nye polymerer kunne blive et udvalgt materiale til højstyrkestrukturer, elektrisk isolering eller biologiske implantater.

Denne historie var en del af vores maj 1998-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Velkommen til hovedkvarteret for en startup kaldet Symyx - og måske til fremtiden for materialeprospektering. I denne nye strategi, lånt fra kemi og bioteknologi, syntetiserer og gennemskuer automatiserede maskiner hurtigt alt fra snesevis til titusindvis af nye materialer i håb om at ramme lønnen. Det er en stor ændring i forhold til, hvordan materialeforskere traditionelt har arbejdet, efter præcise opskrifter - og lejlighedsvise sprøjter af inspiration - at blande kemikalier i reagensglas, hvor de kedeligt koger nye materialer op et ad gangen.

At tage et spor fra naturen

Selvom weinberg og hans kolleger hos Symyx er de første til at forsøge at anvende kombinatoriske teknikker kommercielt til materialeforskning, har de ikke opfundet processen. Faktisk blev de slået ud af et par milliarder år af en meget kreativ innovator: Evolution. Celler har evnen til at skabe en bred vifte af molekyler baseret på et begrænset antal byggesten og derefter vælge dem, der fungerer bedst. I denne velkendte evolutionære proces skaber celler en enorm variation af DNA- og proteinmolekyler ved at arrangere fælles byggesten i en anden rækkefølge. Naturlig udvælgelse klarer resten.

Fra begyndelsen af ​​1980'erne begyndte forskere at efterligne naturens eksempel. De begyndte at skabe samlinger af peptider-korte proteiner, der kan binde sig til cellereceptorer og derved regulere cellefunktionen. Hvor godt denne regulering finder sted afhænger af, hvor tæt et peptid binder til en receptor, som i sig selv afhænger af at få den helt rigtige rækkefølge af peptidbyggesten, aminosyrer. Forskere opfandt flere metoder, der gjorde det muligt at arrangere aminosyrer i forskellige kombinationer og spore de produkter, de lavede. De fandt ud af, at de nemt kunne skabe tusindvis af peptider i intet fladt. Ved at teste disse forbindelser for aktivitet i celler, kunne forskerne hurtigt finde det mest kemisk aktive peptid og finde ud af dets struktur.

Disse tidlige succeser vandt ikke mange konvertitter blandt dem, der designer nye terapeutiske lægemidler til deres levebrød. Der var enorm modstand fra medicinske kemikere i begyndelsen, siger Joseph Hogan, grundlægger og chief scientific officer af ArQule-a Medford, Mass.-baseret kombinatorisk startup. De mente, at det var fuldstændig ueleget og grimt sammenlignet med den traditionelle tilgang til rationelt at designe og derefter møjsommeligt syntetisere forbindelser.

Tilgangen stod også over for praktiske begrænsninger. Fordi enzymer i maven nedbryder peptider, betragtede de fleste forskere dem som dårlige lægemidler. Men ideen lå i luften, og inden længe viste nye forskerhold, at den grundlæggende strategi kunne gå ud over peptider og udvikle små organiske forbindelser, der ligner dem, der udgør de fleste lægemidler.

I begyndelsen af ​​1990'erne skyllede dille efter højhastighedskemi gennem den farmaceutiske industri. Startups spirede til live for at kommercialisere kombinatorisk knowhow. Med hundredvis af millioner af dollars fra investorer gik disse virksomheder i gang med at skabe biblioteker af potentielle lægemidler med lige så mange stoffer, som store farmaceutiske virksomheder havde gemt på deres lagerhylder i løbet af de sidste 100 år. For ikke at blive udeladt, sprang Big Pharma-virksomheder, såsom Glaxo Wellcome og Merck, ind i kampen og startede deres egen kombinatoriske forskningsindsats og indgåede aftaler med kombinatoriske kemi-startups. I midten af ​​1980'erne grinede traditionalister af ideen om den kombinatoriske syntese af stoffer, siger Weinberg. Men de griner ikke nu.

Tilbage til fremtiden

Schultz satser på, at for materialevidenskab er nutiden som slutningen af ​​1980'erne igen. I 1995 slog Schultz-en Berkeley-kemiker, som har en fælles stilling ved Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL) sig sammen med LBNL-fysiker Xiao Dong Xiang og andre for at skabe et kombinatorisk bibliotek af materialer i stedet for lægemiddelkandidater. Gruppen lavede først arrays af 128 forskellige forbindelser, hver en potentiel højtemperatur-superleder og hver en lille plet på kun 200 milliontedele meter i diameter. Berkeley-teamet og andre fortsatte med at oprette biblioteker af fosfor, datalagringsmaterialer, polymerer, katalysatorer og endda elektroniske enheder.

For alle disse forskellige materialer er den grundlæggende strategi den samme: Lav en masse forbindelser på én gang, og scan dem derefter samtidigt for at se, hvilken der virker bedst. For at lave superlederarrayet sprøjtede Berkeley-teamet for eksempel syv forskellige uorganiske oxider én ad gangen gennem en maske. Ved at bruge en række forskellige masker til at kontrollere aflejringen af ​​hvert oxid, skabte forskerne et skakbræt af forbindelser, hvor hver 200-mikron firkant på brættet indeholdt en anden kombination af elementer. Hele chippen blev derefter behandlet og screenet for aktivitet.

Men at lave sådanne arrays viser sig at være den nemme del; det er meget sværere at vælge vindere. Det gør ikke den store forskel, hvis du kan lave 100.000 forbindelser på én gang, hvis du stadig skal teste dem én efter én, siger Brandeis University-kemiker Gregory Petsko, der også er videnskabelig rådgiver for ArQule. Hurtige screeningsmetoder er bredt tilgængelige inden for lægemiddelforskning for at påvise ønsket biologisk aktivitet. Men tilsvarende skærme til måling af de fleste fysiske egenskaber, såsom fleksibilitet og elektrisk ledningsevne, eksisterer simpelthen ikke endnu.

Hvordan måler man styrken af ​​et nanogram materiale? spørger Luke Schneider, der leder den kombinatoriske indsats hos SRI International, et konsulent- og forskningsfirma i Menlo Park, Californien. Ingen har udviklet den teknologi endnu. Yderligere kræver kombinatoriske tilgange målinger af tusindvis af forbindelser på én gang. Der er en helt ny teknologi, der skal bygges, siger Schneider.

Flere grupper forsøger at udvikle praktiske metoder til hurtigt at teste egenskaberne af enorme partier af forskellige materialer. Symyx fandt sin nye blå fosfor tidligere i år ved blot at skinne ultraviolet lys på en række kandidat-fosfor for at se, hvilken der glødede klarest. Andre højhastighedsskærme er på vej. Sidste år opfandt Xiang og hans LBNL-kolleger et nyt højhastigheds scanningsmikroskop, som de bruger til at screene arrays for elektroniske egenskaber. Richard Wilson og hans kolleger ved University of Houston har eksperimenteret med en infrarød sensor til at spore aktiviteten af ​​rækker af katalysatorer ved at se på den varme, der afgives under reaktioner.

Selvom jagten er i gang efter nye skærme, er det meste af succesen med at udvikle kombinatoriske materialer kommet i at designe biblioteker med interessante nye forbindelser. For nylig satte Berkeley-holdet mere nyt territorium ud ved at rapportere om det første kombinatoriske udvalg af elektroniske enheder. I dette tilfælde lavede forskerne simple enheder kaldet ferroelektriske kondensatorer, der bruges til at lagre information som pakker af elektrisk ladning på DRAM (dynamic random access memory) computerchips. Computervirksomheder håber at krympe DRAM-chips til endnu mindre dimensioner. Men de materialer, der i øjeblikket bruges til at begrænse den elektriske ladning, fejler, når de er lagdelt for tynde, hvilket får strøm til at sive ud som vand fra en utæt spand.

For at finde nye spande, der ikke lækker så meget, byggede Xiang og kolleger en række af flere tusinde kondensatorer, hver med et ladningsbegrænsende lag lavet af en lidt anderledes keramisk legering. Gruppen fandt ud af, at en særlig kombination af barium, strontium og titanium, tilsat et strejf af wolfram, var den bedste endnu til at stoppe lækagen. Det nye materiale vil sandsynligvis ikke finde vej til enheder med det samme, fordi det stadig skal bevise sig selv på andre grunde, såsom at passe ind i den nuværende spånfremstillingspraksis. Men det giver et lovende nyt forspring.
Selvom kondensatorer og fosfor er fristende mål for disse revolutionære kombinatoriske metoder, kan den store gevinst vise sig at være katalysatorer. Katalysatorer er nøglen til et utal af kommercielle processer, lige fra plastikfremstilling til produktion af store mængder kemikalier til emissionskontrolenheder i biler. Kom med en katalysator til at lave en bedre eller billigere plastik, og du står til at vinde stort. Man kan fordreje markederne med de ting, siger Hogan.

På trods af de økonomiske incitamenter har forskere svært ved at designe katalysatorer. Katalyse er en notorisk kompleks proces, og katalysatorer er kræsne væsner; hver fungerer bedst under sit eget sæt af betingelser, såsom temperatur, tryk og koncentrationer af reaktanter. Det er ekstraordinært svært at finde ud af, hvordan disse variabler påvirker katalysatoren. Som et resultat har polymerkemi længe været dels videnskab og dels kunst, hvor kemikere er stærkt afhængige af intuition - og rent held - for at finde nye katalysatorer. Ingen ved, hvordan man designer den ideelle katalysator fra bunden, siger Petsko.

Materialernes kompleksitet gør opdagelsen af ​​nye katalysatorer til et førsteklasses testområde for kombinatoriske kemikere. I 1996 afleverede forskere ledet af Amir Hoyveda og Marc Snapper ved Boston College en af ​​de første rapporter om oprettelse af biblioteker med forskellige katalysatorer. Og nu prøver næsten alle andre, inklusive Symyx, ArQule, SRI og DuPont at gøre det samme.

Stadig forhindringer

På trods af fremskridtene skal kombinatorisk kemi stadig vise sig i materialeforskning. Og mens kombinatoriske metoder gik fra videnskabelig mærkværdighed til stigende stjerne i lægemiddelbranchen inden for flere år, kunne succes i materialeindustrien være sværere at opnå.

Hurtig screening, viser det sig, er ikke den eneste hovedpine. Forskere skal også komme med hurtigere metoder til at bestemme den nøjagtige molekylære struktur af hver forbindelse. Det er især svært for krystallinske materialer såsom højtemperatur-superledere, siger Xiang. Selvom videnskabsmænd kender den nøjagtige kemiske sammensætning af en firkant i rækken, kan materialet antage en række forskellige strukturer, på samme måde som nedbør kan falde som regn, hagl eller sne.

Og ud over sådanne forskningshindringer truer endnu flere skræmmende kommercialiseringsudfordringer. At finde et godt materiale er ikke nok, siger Xiang. Forskere skal finde ud af, hvordan man skalerer produktionen op fra nanogram til tons. Selvom et stof kan fremstilles i relativt store mængder, opfører bulkmaterialer sig ofte meget anderledes end tyndfilm. En forbindelse, der fungerer som en højtemperatur-superleder, når det er en tynd film, kan opføre sig helt anderledes som et bulkpulver. Der er rigtig mange tvivlere, der stiller spørgsmålstegn ved, om alt dette kan lade sig gøre, siger Bob Ezzell, kemiker hos Dow Chemical.

Mange ønsker ikke at tage risikoen. De fleste forskningsledere med budgetansvar ønsker ikke at satse på en uprøvet teknologi, siger Gerald Koermer, kemiker hos Engelhard. Deres tendens er at holde sig tilbage.

Men kombinatoriske fortalere er ikke forskrækkede. Teknologien, siger SRI's Schneider, eskalerer forskningsvåbenkapløbet, hvilket giver dets brugere mulighed for at komme med nye produkter hurtigere og billigere end konkurrenterne. Og i en virksomhed, hvor vindere og tabere ofte afgøres i patentdomstolen, kan kombinatorisk kemi give virksomheder mulighed for at skabe rettigheder til nye teknologier, før andre virksomheder overhovedet får nys om et spirende felt, siger Schneider. I et indledende patent er det meget svært at dække alt, hvad man gerne vil dække, forklarer Schneider. Ved at fremskynde opdagelsesprocessen, siger han, giver kombinatorisk kemi dig mulighed for at dække mere af verden.

Processen fungerer også omvendt. Det gør det også nemmere for din konkurrent at komme uden om din teknologi, ved at give dem mulighed for hurtigt at udforske hundreder eller tusinder af alternative forbindelser til en, der allerede er på markedet, siger Schneider. Som følge heraf mener Schneider, at kemikalie- og materialevirksomheder i den nærmeste fremtid vil være mere eller mindre tvunget til at bruge kombinatoriske bestræbelser på at forhindre konkurrenter i at piratkopiere deres kerneforretninger.

Præcis hvornår det vil ske, er nogens gæt. Og det vil kræve en radikal ændring i tankegangen. Forskningen har virkelig ikke ændret sig meget siden Madame Curie, siger Schneider. Kombinatorisk kemi, tilføjer han, repræsenterer en stor ændring i forskningstankegangen. Det er svært at få folk til at lave den forandring. For at forskerne skal blive overbevist om, at kombinatorisk kemi er fremtidens bølge for materialevidenskab og ikke bare en forbigående dønning, vil det virkelig tage et slag, siger Schneider. Men hvis og når nogen får det første store hit, siger han, vil alle følge efter og sige, Gud, jeg kan ikke tro, at vi ikke har gjort det her hele tiden.'

skjule