DeepMinds proteinfoldende AI har løst en 50 år gammel stor udfordring inden for biologi

CASP / DeepMind

DeepMind har allerede noteret en række sejre og fremvist AI'er, der har lært at spille en række komplekse spil med overmenneskelige færdigheder, fra Go og StarCraft til hele Ataris bagkatalog. Men Demis Hassabis, DeepMinds offentlige ansigt og medstifter, har altid understreget, at disse succeser blot var trædesten mod et større mål: AI, der faktisk hjælper os med at forstå verden.

I dag DeepMind og arrangørerne af den langvarige Kritisk vurdering af forudsigelse af proteinstruktur (CASP) konkurrence annoncerede en AI, der skulle have den enorme indflydelse, som Hassabis har været ude efter. Det seneste version af DeepMinds AlphaFold , et dybt læringssystem, der nøjagtigt kan forudsige strukturen af ​​proteiner inden for bredden af ​​et atom, har knækket en af ​​biologiens store udfordringer. Det er den første brug af AI til at løse et alvorligt problem, siger John Moult ved University of Maryland, som leder teamet, der driver CASP.

Et protein er lavet af et bånd af aminosyrer, der folder sig selv sammen med mange komplekse drejninger og sammenfiltringer. Denne struktur bestemmer, hvad den gør. Og at finde ud af, hvad proteiner gør, er nøglen til at forstå de grundlæggende mekanismer i livet, hvornår det virker, og hvornår det ikke gør det. Bestræbelserne på at udvikle vacciner til covid-19 har for eksempel fokuseret på virussens spidsprotein. Den måde, hvorpå coronavirus sætter sig fast på menneskelige celler, afhænger af formen af ​​dette protein og formen af ​​proteinerne på ydersiden af ​​disse celler. Piggen er kun ét protein blandt milliarder på tværs af alle levende ting; der er titusindvis af forskellige typer protein alene inde i menneskekroppen.

Relateret historie

AI kæmper med en replikationskrise Tekniske giganter dominerer forskning, men grænsen mellem reelt gennembrud og produktfremvisning kan være uklar. Nogle videnskabsmænd har fået nok.

I dette års CASP forudsagde AlphaFold strukturen af ​​snesevis af proteiner med en fejlmargin på kun 1,6 ångstrøm - det er 0,16 nanometer eller atomstørrelse. Dette overgår langt alle andre beregningsmetoder og matcher for første gang nøjagtigheden af ​​teknikker brugt i laboratoriet, som f.eks. kryo-elektronmikroskopi , kernemagnetisk resonans og røntgen krystallografi . Disse teknikker er dyre og langsomme: det kan tage hundredtusindvis af dollars og års forsøg og fejl for hvert protein. AlphaFold kan finde et proteins form på få dage.

Gennembruddet kan hjælpe forskere med at designe nye lægemidler og forstå sygdomme. På længere sigt vil forudsigelse af proteinstruktur også hjælpe med at designe syntetiske proteiner, såsom enzymer, der fordøjer affald eller producerer biobrændstoffer. Forskere udforsker også måder at introducere syntetiske proteiner på, som vil øge afgrødeudbyttet og gøre planterne mere nærende.

Det er et meget væsentligt fremskridt, siger Mohammed AlQuraishi, en systembiolog ved Columbia University, som har udviklet sin egen software til at forudsige proteinstruktur. Det er noget, jeg simpelthen ikke havde forventet ville ske nær så hurtigt. Det er chokerende på en måde.

Dette er virkelig en stor sag, siger David Baker, leder af Institute for Protein Design ved University of Washington og leder af teamet bag Rosetta, en familie af proteinanalyseværktøjer. Det er en fantastisk præstation, ligesom det de gjorde med Go.

Astronomiske tal

Det er meget svært at identificere et proteins struktur. For de fleste proteiner har forskerne sekvensen af ​​aminosyrer i båndet, men ikke den forvrængede form, de foldes til. Og der er typisk et astronomisk antal mulige former for hver sekvens. Forskere har kæmpet med problemet i hvert fald siden 1970'erne, hvor Christian Anfinsen vandt Nobelprisen for at vise, at sekvenser bestemte strukturen.

Lanceringen af ​​CASP i 1994 gav feltet et løft. Hvert andet år frigiver arrangørerne omkring 100 aminosyresekvenser for proteiner, hvis former er blevet identificeret i laboratoriet, men endnu ikke offentliggjort. Dusinvis af hold fra hele verden konkurrerer derefter om at finde den rigtige måde at folde dem sammen på ved hjælp af software. Mange af de værktøjer, der er udviklet til CASP, bruges allerede af medicinske forskere. Men fremskridtene var langsom, med to årtiers trinvise fremskridt, der ikke gav en genvej til omhyggeligt laboratoriearbejde.

CASP fik det ryk, den ledte efter, da DeepMind deltog i konkurrencen i 2018 med sin første version af AlphaFold . Det kunne stadig ikke matche nøjagtigheden af ​​et laboratorium, men det efterlod andre beregningsteknikker i støvet. Forskere noterede sig: snart tilpassede mange deres egne systemer til at fungere mere som AlphaFold.

I år bruger mere end halvdelen af ​​bidragene en form for deep learning, siger Moult. Den samlede nøjagtighed var højere som et resultat. Bakers nye system, kaldet trRosetta, bruger nogle af DeepMinds ideer fra 2018. Men det kom alligevel et meget fjernt sekund, siger han.

I CASP scores resultaterne ved hjælp af det, der er kendt som en global afstandstest (GDT), som måler på en skala fra 0 til 100, hvor tæt en forudsagt struktur er på den faktiske form af et protein identificeret i laboratorieeksperimenter. Den seneste version af AlphaFold scorede godt for alle proteiner i udfordringen. Men det fik en GDT-score over 90 for omkring to tredjedele af dem. Dens GDT for de hårdeste proteiner var 25 point højere end det næstbedste hold, siger John Jumper, der leder AlphaFold-teamet hos DeepMind. I 2018 var føringen omkring seks point.

En score over 90 betyder, at enhver forskel mellem den forudsagte struktur og den faktiske struktur kan skyldes eksperimentelle fejl i laboratoriet snarere end en fejl i softwaren. Det kan også betyde, at den forudsagte struktur er en gyldig alternativ konfiguration til den, der er identificeret i laboratoriet, inden for området for naturlig variation.

Ifølge Jumper var der fire proteiner i konkurrencen, som uafhængige dommere ikke var færdige med at arbejde på i laboratoriet, og AlphaFolds forudsigelser pegede dem mod de korrekte strukturer.

AlQuraishi troede, at det ville tage forskere 10 år at komme fra AlphaFolds 2018-resultater til dette års. Det her er tæt på den fysiske grænse for, hvor præcis man kan blive, siger han. Disse strukturer er grundlæggende floppy. Det giver ikke mening at tale om beslutninger meget under det.

Puslespilsbrikker

AlphaFold bygger på arbejdet fra hundredvis af forskere over hele verden. DeepMind trak også på en bred vifte af ekspertise og sammensatte et team af biologer, fysikere og dataloger. Detaljer om, hvordan det virker, vil blive frigivet i denne uge på CASP-konferencen og i en peer-reviewet artikel i et specialnummer af tidsskriftet Proteiner næste år. Men vi ved, at det bruger en form for opmærksomhedsnetværk, en dyb-læringsteknik, der gør det muligt for en AI at træne ved at fokusere på dele af et større problem. Jumper sammenligner tilgangen til at samle en stiksav: den stykker lokale bidder sammen først, før de passer til en helhed.

DeepMind trænede AlphaFold på omkring 170.000 proteiner taget fra proteindatabanken, et offentligt lager af sekvenser og strukturer. Den sammenlignede flere sekvenser i databanken og ledte efter par af aminosyrer, der ofte ender tæt sammen i foldede strukturer. Den bruger derefter disse data til at gætte afstanden mellem par af aminosyrer i strukturer, der endnu ikke er kendt. Den er også i stand til at vurdere, hvor nøjagtige disse gæt er. Træningen tog et par uger og brugte computerkraft svarende til mellem 100 og 200 GPU'er.

Relateret historie

Kunstig generel intelligens: Er vi tæt på, og giver det overhovedet mening at prøve?

En maskine, der kunne tænke som en person, har været den vejledende vision for AI-forskning siden de tidligste dage - og er stadig dens mest splittende idé.

Dame Janet Thornton ved European Bioinformatics Institute i Cambridge, Storbritannien, har arbejdet på proteiner i 50 år. Det er virkelig så længe, ​​som dette problem har eksisteret, sagde hun på et pressemøde i sidste uge. Jeg begyndte at tro, at det ikke ville blive løst i mit liv.

Mange lægemidler er designet ved at simulere deres 3D-molekylære struktur og lede efter måder at placere disse molekyler i målproteiner. Dette kan selvfølgelig kun gøres, hvis strukturen af ​​disse proteiner er kendt. Dette er kun tilfældet for en fjerdedel af de omkring 20.000 menneskelige proteiner, siger Thornton. Det efterlader 15.000 uudnyttede narkotikamål. AlphaFold vil åbne et nyt forskningsområde.

DeepMind siger, at det planlægger at studere leishmaniasis, sovesyge og malaria, alle tropiske sygdomme forårsaget af parasitter, fordi de er forbundet med masser af ukendte proteinstrukturer.

En ulempe ved AlphaFold er, at den er langsom sammenlignet med rivaliserende teknikker. AlQuraishis system, som bruger en algoritme kaldet et tilbagevendende geometrisk netværk (RGN), kan finde proteinstrukturer million gange hurtigere - returnerer resultater på sekunder i stedet for dage. Dens forudsigelser er mindre nøjagtige, men for nogle applikationer er hastighed vigtigere, siger han.

Forskere venter nu på at finde ud af præcis, hvordan AlphaFold fungerer. Når de først beskriver for verden, hvordan de gør det, vil tusind blomster blomstre, siger Baker. Folk vil bruge det til alle mulige forskellige ting, ting som vi ikke kan forestille os nu.

Selv et mindre præcist resultat ville have været gode nyheder for folk, der arbejder med enzymer eller bakterier, siger AlQuraishi: Men vi har noget endnu bedre, med umiddelbar relevans for farmaceutiske applikationer.

skjule