En E. coli biocomputer løser en labyrint ved at dele arbejdet

Andrea Chronopoulos

E coli trives i vores tarme, nogle gange med uheldig virkning, og det letter videnskabelige fremskridt - inden for DNA, biobrændstoffer og Pfizers covid-vaccine, for blot at nævne nogle få. Nu har denne multitalentbakterie et nyt trick: den kan løse et klassisk beregningslabyrintproblem ved hjælp af distribueret databehandling - ved at opdele de nødvendige beregninger mellem forskellige typer gensplejsede celler.

Denne flotte bedrift er en ære til syntetisk biologi, som har til formål at rigge biologiske kredsløb op ligesom elektroniske kredsløb og programmere celler lige så let som computere.

Labyrinten-eksperiment Det er en del af, hvad nogle forskere betragter som en lovende retning på området: I stedet for at konstruere en enkelt celletype til at udføre alt arbejdet, designer de flere typer celler, hver med forskellige funktioner, for at få arbejdet gjort. Ved at arbejde sammen kan disse konstruerede mikrober muligvis beregne og løse problemer mere som flercellede netværk i naturen.

Indtil videre, på godt og ondt, har det unddraget sig fuldt ud at udnytte biologiens designkraft, og det har frustreret syntetiske biologer. Natur kan gøre dette (tænk på en hjerne), men vi ved endnu ikke, hvordan man designer på det overvældende kompleksitetsniveau ved hjælp af biologi, siger Pamela Silver, en syntetisk biolog ved Harvard.

Studiet med E coli som labyrintløsere, ledet af biofysiker Sangram Bagh ved Saha Institute of Nuclear Physics i Kolkata, er et simpelt og sjovt legetøjsproblem. Men det tjener også som et principbevis for distribueret databehandling blandt celler, der viser, hvordan mere komplekse og praktiske beregningsproblemer kan løses på en lignende måde. Hvis denne tilgang virker i større skala, kan den låse op for applikationer, der vedrører alt fra lægemidler til landbrug til rumrejser.

Efterhånden som vi bevæger os ind i at løse mere komplekse problemer med konstruerede biologiske systemer, vil spredning af belastningen som denne være en vigtig kapacitet at etablere, siger David McMillen, en bioingeniør ved University of Toronto.

Hvordan man bygger en bakteriel labyrint

Får E coli at løse labyrintproblemet indebar en vis opfindsomhed. Bakterierne vandrede ikke gennem en paladslabyrint af velbeskårne hække. I stedet analyserede bakterierne forskellige labyrintkonfigurationer. Opsætningen: en labyrint pr. reagensglas, med hver labyrint genereret af en anden kemisk sammenkogt.

De kemiske opskrifter blev abstraheret fra et 2 × 2 gitter, der repræsenterer labyrintproblemet. Gitterets øverste venstre firkant er starten på labyrinten, og den nederste højre firkant er destinationen. Hver firkant på gitteret kan enten være en åben sti eller blokeret, hvilket giver 16 mulige labyrinter.

Bagh og hans kolleger oversatte matematisk dette problem til en sandhedstabel sammensat af en s og 0 s, der viser alle mulige labyrintkonfigurationer. Derefter kortlagde de disse konfigurationer på 16 forskellige blandinger af fire kemikalier. Tilstedeværelsen eller fraværet af hvert kemikalie svarer til, om en bestemt firkant er åben eller blokeret i labyrinten.

Holdet konstruerede flere sæt af E coli med forskellige genetiske kredsløb, der opdagede og analyserede disse kemikalier. Tilsammen fungerer den blandede population af bakterier som en distribueret computer; hvert af de forskellige sæt af celler udfører en del af beregningen, behandler den kemiske information og løser labyrinten.

Under forsøget satte forskerne først E coli i 16 reagensglas, tilføjede en anden kemisk-labyrint-sammenkogt i hvert, og lod bakterierne vokse. Efter 48 timer, hvis E coli opdagede ingen klar vej gennem labyrinten - det vil sige, hvis de nødvendige kemikalier var fraværende - så forblev systemet mørkt. Hvis den korrekte kemiske kombination var til stede, blev tilsvarende kredsløb tændt, og bakterierne udtrykte kollektivt fluorescerende proteiner i gult, rødt, blåt eller pink for at angive løsninger. Hvis der er en vej, en løsning, gløder bakterierne, siger Bagh.

Fire af 16 mulige labyrintkonfigurationer er vist. De to labyrinter til venstre har ikke klare stier fra start til destination (på grund af blokerede/skyggelagte firkanter); dermed er der ingen løsning, og systemet er mørkt. For de to labyrinter til højre er der tydelige stier (hvide firkanter), så den E coli labyrintopløser lyser - bakterierne udtrykker kollektivt fluorescerende proteiner, hvilket indikerer opløsningerne.

KATHAKALI SARKAR OG SANGRAM BAGH

Det, som Bagh fandt særligt spændende, var, at ved at kværne gennem alle 16 labyrinter E coli leverede fysisk bevis for, at kun tre var løselige. At beregne dette med en matematisk ligning er ikke ligetil, siger han. Med dette eksperiment kan du visualisere det meget enkelt.

Høje mål

Bagh forestiller sig en sådan biologisk computer, der hjælper med kryptografi eller steganografi (kunsten og videnskaben at skjule information), som bruger labyrinter til at kryptere og skjule data, hhv. Men implikationerne strækker sig ud over disse anvendelser til syntetisk biologis højere ambitioner.

Ideen om syntetisk biologi dateres til 1960'erne, men feltet opstod konkret i 2000 med skabelsen af ​​syntetiske biologiske kredsløb (specifikt en vippekontakt og en oscillator ), der gjorde det i stigende grad muligt at programmere celler til at producere ønskede forbindelser eller reagere intelligent i deres miljøer.

Relateret historie

Er Ginkgos syntetiske biologihistorie 15 milliarder dollar værd?

Jason Kelly har lovet en fremstillingsrevolution med DNA. Bare spørg ham ikke om at lave nogen produkter.

Biologi har dog ikke været den mest samarbejdsvillige af samarbejdspartnere. En begrænsende faktor er, hvor mange ændringer du kan foretage på en celle uden at ødelægge dens levedygtighed. Cellen har sine egne interesser, siger McMillen, hvis laboratorium er ved at udvikle et gærbaseret system, der detekterer malariaantistoffer i blodprøver og et lignende system for covid. Når man indsætter menneskedesignede komponenter i et biologisk system, siger han, kæmper man mod naturlig udvælgelse og entropi, som er to af de store ting med hensyn til naturkræfter.

Hvis en celle for eksempel er overbelastet med for mange doodads, er der risiko for interferens og krydstale, hvilket hæmmer ydeevnen og begrænser systemets muligheder. Med de beregningsbaserede labyrintløsere, siger Bagh, kunne algoritmen kun være blevet programmeret til én type E coli celle. Men systemet kørte bedst, når de nødvendige kredsløbsfunktioner var fordelt på seks typer celler.

Der er en fysisk grænse for, hvor mange genetiske dele, der kan bruges i en enkelt celle, siger Karen Polizzi, kemiingeniør ved Imperial College London, som udvikler cellulære biosensorer til at overvåge fremstillingen af ​​terapeutiske proteiner og vacciner. Dette begrænser sofistikeringen af ​​de computerkoncepter, der kan udvikles.

Distribueret computing kan faktisk være en måde at nå nogle af [syntetisk biologis] virkelig høje mål, tilføjer hun. For der er ingen måde, du får en celle til helt at udføre en kompleks opgave af sig selv.

Cellulær overherredømme

Chris Voigt, en syntetisk biolog ved MIT (og chefredaktør for ACS syntetisk biologi, som offentliggjorde Baghs resultat), mener distribueret databehandling er den retning, som syntetisk biologi skal gå.

Efter Voigts opfattelse er store ambitioner for mikrobielle celler berettigede - og han har lavet beregninger for at bakke op om det. En teskefuld bakterier har flere logiske porte i sig end, tror jeg, 2 milliarder Xeon-processorer, siger han. Og det har mere hukommelse i DNA'et end hele internettet. Biologi har en utrolig computerkapacitet, og den gør det ved at fordele den over et enormt antal celler. Men der er forbehold: En gate tager 20 minutter at behandle, så den er meget langsom.

Sidste år lykkedes det Voigt og samarbejdspartnere at programmere DNA med en regnemaskines algoritme og generere en digitalt display med fluorescerende E coli . De brugte software skabt af Voigts laboratorium, kaldet Cello. Cello tager filer fra Verilog - et programmeringssprog, der bruges til at beskrive og modellere kredsløb - og konverterer dem til DNA, så de samme slags konfigurationer kan køres i celler. Alle kredsløb til E coli lommeregneren var dog proppet ind i en enkelt celletype, en enkelt koloni. Det har vi lidt ramt begrænsningen på, erkender han. Vi skal finde ud af, hvordan vi laver større designs.

Selvom forskere ønskede at køre noget så low-fi efter nutidens standarder som Apollo 11-styresystemerne i bakterier, siger Voigt, kunne det ikke gøres i en enkelt konstrueret celle. Kapaciteten er der, siger han. Vi mangler bare måder at opdele algoritmen på tværs af celler og derefter forbinde celler for effektivt at dele information, så de i fællesskab kan udføre beregningen.

Faktisk stiller Voigt spørgsmålstegn ved, om direkte efterligning af traditionel elektronisk databehandling er den bedste tilgang til at udnytte biologiens beregningskraft og løse komplekse biobaserede problemer.

I sin søgen efter den rigtige tilgang udtænkte Bagh også for nylig en type kunstigt neurale netværk arkitektur for bakteriel hardware. Og han er interesseret i at udforske en tilgang, der involverer fuzzy logik, der går ud over binærens begrænsninger 0 s og en s mod et kontinuum, der er mere på linje med støjen og rod i levende biologiske systemer.

Syntetisk biolog Ángel Goñi-Moreno ved det tekniske universitet i Madrid tænker i lignende baner. Hvis vi skal lege med levende teknologi, skal vi spille efter levereglerne, siger han.

Goñi-Moreno forestiller sig at bryde med den elektroniske kredsløbsanalogi ved at udnytte, hvordan celler sanser og reagerer og tilpasse sig deres omgivelser , ved at bruge selve naturlig udvælgelse som et værktøj til at skubbe beregningsdesign frem. Evolution, siger han, er en biologisk proces, der beregner information over tid og optimerer cellulære systemer til at udføre en mangfoldighed af opgaver.

Goñi-Moreno mener, at denne tilgang i sidste ende kan kulminere i det, han kalder cellulær overherredømme . Udtrykket trækker en bevidst parallel til kvanteoverherredømme (nu nogle gange kaldet kvanteprimat) - det punkt, hvor kvantecomputere overstiger konventionel databehandlings muligheder på visse områder. Biocomputere, der har udviklet sig i en sådan grad, siger Goñi-Moreno, kan tilbyde overlegne problemløsningsviden inden for områder som at øge landbrugsproduktionen (tænk på jordbakterier, der kan justere de kemikalier, de laver baseret på skiftende forhold) og målretning mod sygdomsterapi.

Bare forvent ikke E coli at hjælpe med at surfe på internettet eller knække P vs. NP problemet - til det har vi stadig brug for gode gammeldags computere.

skjule