Lægen, der er ansvarlig for genterapiens største tilbageslag, slår en ny alarm

Udlånt af Penn Medicine Department of Communications

En indflydelsesrig videnskabsmand involveret i genterapiens største tilbageslag, en studiefrivilligs død 19 år siden , har udstedt en overraskende advarsel om farerne ved gen-erstatningsteknikken.

James Wilson fra University of Pennsylvania rapporteret i denne uge, at aber og grise, der fik superhøje doser genterapi, døde eller led foruroligende adfærdsændringer.

Det bemærkelsesværdige er, at vi ikke har set det før, siger Wilson. Vi blev overraskede, men burde ikke have været det. Hvis du skubber dosis af noget højt nok, vil du se toksicitet.

Advarslen kommer midt i en kamp fra tre virksomheder - Sarepta Therapeutics, Pfizer og Solid Biosciences - om at være de første til at bruge teknikken til at helbrede muskelsvind. Den sygdom rammer unge drenge, ødelægger deres muskler og dræber dem i 20'erne.

For at angribe sygdommen erstatter forskere patienters beskadigede kopier af et gen kaldet dystrofin ved at introducere virale partikler, der bærer en korrekt kopi. At nå de utallige muskelceller i en drengs krop kræver ekstremt høje doser af disse partikler - 400 billioner eller mere pr. pund kropsvægt.

Relateret historie

Relateret historie Spark Therapeutics gør genterapi-eksperimenter til rigtige lægemidler.

Det er der, faren kunne komme ind, siger Wilson. Ved disse doser, siger han, fandt hans hold, at to forskellige vira forårsagede ekstreme og pludselige immunologiske virkninger, herunder skader på leveren og blodkarrene.

Rapporten satte aktiekurserne i genterapivirksomheder til at falde. Den generelle type impliceret virus, kaldet en AAV, er meget udbredt og anses for sikker. Mere end 2.000 mennesker er blevet behandlet med AAV'er, som er blevet brugt i vellykkede test af genterapibehandlinger for hæmofili og blindhed.

Takket være disse succeser har genterapien kørt fremad og bygget sig mod stadig mere dramatiske helbredelser. De seneste test flytter ind på ukendt territorium, fordi de involverer meget højere doser (som er nødvendige for at nå muskler eller hjerneceller), og fordi forsøgspersonerne er børn.

R. Jude Samulski, der studerer viral genterapi ved University of North Carolina og er involveret i Pfizers projekt, siger, at fordi Wilsons vira var lidt anderledes end dem, der blev brugt i forsøg, vides det ikke, om hans resultater gælder for undersøgelserne under vej.

Samulski siger dog, at blandingen af ​​videnskabelig ambition, teknologiske fremskridt, desperate patienter og potentielle økonomiske uheld kan være brændbare.

Det ville være meget naivt for vores samfund at antage, at vi ikke vil have toksiske effekter, siger han. Folk bliver godt tilpas og siger: ’Hej, lad os gøre det – der er ikke noget at tabe.’ Nå, det er derude og venter. Men hvornår det kommer til at ske, hvorfor det kommer til at ske - ingen ved.

Genterapi vinter

Dyrenes død som følge af akutte immunresponser mindede uhyggeligt om Jesse Gelsinger's død i 1999, en frivillig i et af Wilsons forsøg i Penn.

Det dødsfald slog genterapien bagover og satte forsøg i bero; Wilson blev kritiseret for at ignorere faretegn set i tidligere abetest. Men han steg tilbage til fremtræden, delvist for sin rolle i udviklingen af ​​de sikrere AAV'er.

Wilsons seneste bekymringer begyndte at komme frem i midten af ​​januar i forbindelse med børsnoteringen af ​​Solid Biosciences med base i Cambridge, Massachusetts.

Få dage før børsnoteringen trak Wilson pludselig op fra sin stilling som videnskabelig rådgiver for virksomheden, idet han nævnte uspecificerede bekymringer over højdosis genterapi som årsagen. Solid Biosciences overraskede derefter investorer ved at afsløre, at den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration havde sat en stopper for en del af deres planlagte undersøgelse af drenge, med henvisning til spørgsmål om deres evne til at fremstille de høje doser.

På trods af vejbumpene var børsnoteringen succesfuld, og virksomheden rejste mere end 125 millioner dollars. Solid afviste at kommentere denne historie.

Giftige fund

De bekymringer, der fik Wilson til at træde tilbage, ser nu ud til i det mindste delvist at være dem, der er beskrevet i hans nye rapport, offentliggjort den 30. januar i tidsskriftet Human genterapi . Han ville ikke sige, om Penn havde advaret FDA og det europæiske lægemiddelagentur om hans resultater, før han indsendte dem til offentliggørelse.

Dyrene i Wilsons undersøgelser fik store doser virus indført direkte i deres blodbaner, en procedure, der kun tager 10 minutter. To aber døde, og flere grise fik skader på deres nervesystem. En mistede evnen til at stå og blev aflivet.

I det væsentlige bliver ethvert lægemiddel giftigt, hvis der gives for meget, men det er første gang, at grænsen er blevet opdaget for de populære og udbredte genterapivira.

Jeg tror, ​​budskabet er, at for visse former for genterapi og visse tilgange til genterapi kan der være situationer, hvor vi finder dosisbegrænsende toksicitet, siger Wilson.

Studier af de ekstra høje doser er først for nylig begyndt. Blandt dem, sagde Wilson i sit papir, er den, der blev initieret af Solid Biosciences såvel som en undersøgelse på Nationwide Children's Hospital i Columbus, Ohio, hvor mindst 15 spædbørn fik megadoser i et vellykket forsøg på at behandle en anden lidelse, spinal muskelatrofi.

Det studie er blevet hyldet som et stort skridt fremad til engangs genterapibehandlinger. Da spinal muskelatrofi er dødelig i en alder af to, er forældre og læger villige til at tage øgede risici.

Wilsons papir tyder imidlertid på, at mindre alvorlige bivirkninger set i den nationale undersøgelse kan betyde, at læger er lige foran døren til den slags ulykke, der kunne stoppe fremskridt med genterapibehandlinger generelt.

skjule