Hvordan Silicon Valley udklækkede en plan for at omdanne blod til menneskelige æg

Nicholas Ortega

For et par år siden begyndte en ung mand fra Californiens teknologiscene at dukke op i verdens førende udviklingsbiologiske laboratorier. Disse laboratorier dechiffrerede embryoners hemmeligheder og havde en særlig interesse i, hvordan æg dannes. Nogle troede, at hvis de opdagede den opskrift, ville de være i stand til at kopiere den og omdanne enhver celle til et æg.

Deres besøgende, Matt Krisiloff, sagde, at han ville hjælpe. Krisiloff kendte ikke nogen biologi, og han var kun 26. Men efter at have ledet et forskningsprogram hos Y Combinator, den berømte startup-inkubator i San Francisco, som var en tidlig finansiering af virksomheder som Airbnb og Dropbox, sagde han, at han havde det godt forbundet med adgang til velhavende teknologiinvestorer.

Krisiloff havde også en specifik interesse for kunstige æg-teknologi. Han er homoseksuel, og han vidste, at teoretisk set kunne en celle fra en mand forvandles til et æg. Hvis det nogensinde var muligt, kunne to mænd få et barn, der var genetisk beslægtet med begge. Jeg var interesseret i ideen om ’Hvornår kan par af samme køn få børn sammen?’ siger Krisiloff. Jeg troede, at dette var den lovende teknologi til at gøre dette.

I dag startede firmaet Krisiloff, kaldet Design , er det største kommercielle foretagende, der forfølger det, der kaldes in vitro-gametogenese, som refererer til at omdanne voksne celler til gameter - sædceller eller ægceller. Det beskæftiger omkring 16 videnskabsmænd og har rejst 20 millioner dollars fra velkendte tech-figurer, herunder Sam Altman, CEO for OpenAI og tidligere præsident for Y Combinator; Jaan Tallinn, en af ​​grundlæggerne af Skype; og Blake Borgeson, en medstifter af Recursion Pharmaceuticals.

Virksomheden forsøger i første omgang at lave erstatningsæg til kvinder. Det er videnskabeligt nemmere end at lave æg fra mandlige celler, og det har et åbenlyst marked. Folk får børn senere i livet, men en kvindes forsyning af sunde æg falder i 30'erne. Det er en væsentlig årsag til, at patienter besøger IVF-klinikker.

Undfangelse starter med blodceller fra kvindelige donorer og forsøger at omdanne disse til det første proof-of-concept menneskelige æg lavet i laboratoriet. Virksomheden har ikke gjort det endnu - og det har ingen andre heller. Der er stadig videnskabelige gåder at overvinde, men Krisiloff sendte en e-mail til tilhængere tidligere på året, hvori han sagde, at hans startup kan være den første i verden til at nå dette mål i en ikke alt for fjern fremtid. Den siger, at kunstige æg kan blive en af ​​de vigtigste teknologier, der nogensinde er skabt.

NICOLAS ORTEGA

Det er ingen overdrivelse. Hvis videnskabsmænd kan generere forsyninger af æg, ville det bryde reglerne for reproduktion, som vi kender dem. Kvinder uden æggestokke - for eksempel på grund af kræft eller operation - kan muligvis få biologisk relaterede børn. Hvad mere er, ville laboratorieæg ophæve aldersgrænserne for kvindelig fertilitet, hvilket giver kvinder mulighed for at få beslægtede babyer på 50, 60 eller endda derover.

Udsigten til ægceller fra en blodprøve er dyb - og etisk fyldt. Conceptions proces til fremstilling af æg fra stamceller har krævet menneskeligt føtalt væv. Og hvis reproduktion er adskilt fra, hvad der har været de accepterede kendsgerninger i livet, kan ukendte scenarier resultere. Det åbner døren ikke kun for reproduktion af samme køn, men måske endda for et individ - eller fire - til at generere et afkom.

Mere realistisk, fordi teknologien kunne gøre æg til en fremstillet ressource, kunne den overlade vejen til designerbørn. Hvis læger kan lave tusind æg til en patient, vil de også være i stand til at befrugte dem alle og teste for at finde de bedste resulterende embryoner, scorer deres gener for fremtidig sundhed eller intelligens. En sådan laboratorieproces ville også tillade uhæmmet genetisk redigering med DNA-tekniske værktøjer såsom CRISPR. Som Conception udtrykte det i et pitch, der blev sendt ud tidligere i år, forventer virksomheden, at kunstige æg kan tillade bred skala genomisk selektion og redigering i embryoner.

Siger Krisiloff: Hvis du meningsfuldt kunne udvælge mod Parkinsons risiko, Alzheimers risiko, så tror jeg, at dette bliver meget ønskeligt. De potentielle kommercielle og sundhedsmæssige gevinster kan være enorme.

Af videnskabelige årsager forventes det at være sværere at omdanne en mands celle til et sundt æg, og det har Conception ikke engang prøvet endnu. Men det er også en del af virksomhedens forretningsplan. Måske, når Krisiloff er klar til at stifte en familie, vil to mænd være i stand til at bidrage lige meget til et IVF-embryos genetiske sammensætning. En surrogatmor kunne så bære barnet til termin. Jeg tror, ​​det vil være muligt, sagde Krisiloff til MIT Technology Review. Det er et spørgsmål om hvornår, ikke hvis.

En musehale

Her er hvordan ægfremstillingsteknologien kunne fungere. Det første skridt er at tage en celle fra en voksen - for eksempel en hvid blodcelle - og omdanne den til en kraftig stamcelle. Den proces er afhængig af en Nobelprisvindende opdagelse, kaldet omprogrammering, der gør det muligt for forskere at inducere enhver celle til at blive pluripotent - i stand til at danne enhver anden type væv. Det næste trin: få de inducerede stamceller til at blive æg, hvis genetiske sammensætning ville matche patientens.

Det er den sidste del, der er den videnskabelige udfordring. Visse celletyper er meget nemme at lave i laboratoriet: Lad pluripotente stamceller ligge i et fad i et par dage, og nogle vil spontant begynde at slå som hjertemuskler. Andre vil blive til fedtceller. Men et æg kan være den sværeste celle at producere. Den er enorm - en af ​​de største celler i kroppen. Og dens biologi er også unik. En kvinde er født med sit fulde antal æg og laver aldrig flere.

I 2016 var et par videnskabsmænd i Japan, Katsuhiko Hayashi og hans mentor Mitinori Saitou, de første til at omdanne hudceller fra mus til frugtbare æg, helt uden for kroppen. De rapporteret hvordan de, startende med celler fra en haleklipning, havde induceret disse til stamceller, som de derefter ledte halvvejs ad vejen til at blive til æg. Derefter, for at afslutte opgaven, inkuberede de disse proto-æg sammen med væv indsamlet fra æggestokke fra musefoster. Faktisk skulle de konstruere mini-æggestokke.

Det er ikke et spørgsmål om ’Åh, kan jeg lave et æg i en petriskål?’ Det er en celle, der er afhængig af sin plads i kroppen, siger David Albertini, der er embryolog ved Bedford Research Foundation. Så det handler om at skabe en kunstig struktur, der kan opsummere processen.

Uventet gæst

Det var et år efter musegennembruddet i Japan, at Krisiloff begyndte at besøge biologiske laboratorier for at lære, om processen kunne gentages hos mennesker. Han dukkede op i Edinburgh i Det Forenede Kongerige, Skypede med professorer i Israel og valfartede også til Hayashis center ved Kyushu University i Fukuoka.

Det var der, han mødte Pablo Hurtado González, en biolog, der besøgte laboratoriet på et stipendium, som ville slutte sig til Krisiloff som grundlægger af Conception. En tredje medstifter, Bianka Seres, en embryolog, der arbejdede i en IVF-klinik, sluttede sig senere til holdet.

Krisiloff, der er uddannet fra University of Chicago, havde indtil da været direktør for Y Combinator Research, hvor han lancerede et projekt for at studere at give folk i San Francisco-området en grundlæggende månedlig indkomst. Y Combinator er det mest berømte startup-akademi i verden. Ideen om dens forskningsprojekt var at give penge væk uden bindinger som en strategi for at forberede sig på en fremtid, hvor job tages af automatisering.

En startup kaldet Conception forsøger at fjerne aldersgrænserne for moderskab ved at omdanne blodceller til menneskelige æg. Dets grundlæggere (fra venstre) er Bianka Seres, Matt Krisiloff og Pablo Hurtado González.

CHRISTOPHER WILLIAMS

Krisiloff siger, at han trak sig fra den rolle, efter han begyndte at date Altman, som var Y Combinators præsident på det tidspunkt. Selvom forholdet ikke holdt, frigjorde jobskiftet ham til at arbejde på det begyndende æg-projekt på fuld tid med en indledende investering fra Altman. Virksomheden hed oprindeligt Ovid Research og skiftede navn til Conception i denne måned.

Nogle forskere fornemmede, at de unge iværksættere var inde over hovedet. Videnskaben om in vitro gametogenese er domineret af en lille kadre af universitetsforskergrupper, som har arbejdet på problemet i årevis. Da jeg talte med dem, havde de ingen anelse, absolut ingen anelse om, hvordan man starter et projekt, siger Albertini. De spurgte mig, hvilken slags udstyr jeg skulle købe. Det var 'Hvordan ville du vide, hvis du lavede et æg? Hvordan ville det se ud?’

En anden videnskabsmand, som Krisiloff lærte at kende, var Jeanne Loring, en stamcellebiolog ved Scripps Research Institute. I samarbejde med San Diego Zoo havde Loring tidligere frosset celler fra en af ​​de sidste nordlige hvide næsehorn , en art på randen af ​​udryddelse. Hun var interesseret i ægfremstillingsteknologi, hvis hun nogensinde skulle genoplive dyret. De er unge og optimistiske og har penge på lommen, så de er ikke afhængige af at overbevise folk, siger Loring. Nogle gange er det en rigtig god idé at være naiv.

Hvad Krisiloff med sikkerhed vidste, var, at reproduktiv teknologi kunne have samme slags appel til teknologiinvestorer som kunstig intelligens eller rumraketter. Som Stanford Universitys reproduktive endokrinolog Barry Behr udtrykker det, hvis du i disse dage skriver 'fertilitet' på et stykke pap og tager det til Sand Hill Road, kan du få midler.

Problemet med kunstige kønsceller er, at der ikke vil være et medicinsk produkt i mange år - og der er komplekse forpligtelser, som hvem der har skylden, hvis en eventuel baby ikke er normal. Krisiloff så ikke dem som hindringer for at organisere en virksomhed. Faktisk mener han, at flere startups burde forsøge at løse hårde videnskabelige problemer, og at opdagelser kan komme hurtigere i kommercielle omgivelser. Mit argument er, at der kunne være meget mere finansiering, hvis folk forvandlede forskningsorganisationer til profit-enheder, siger han. Jeg er en stor tilhænger af mere grundforskning, der foregår i en virksomhedssammenhæng.

Fostervæv

Krisiloffs firma har aldrig udsendt en pressemeddelelse eller søgt offentlig opmærksomhed. Det skyldes, at hans hold endnu ikke har lavet et menneskeligt æg, og han ønsker ikke at blive set som promoverende af biologisk vaporware. Conception, siger Krisiloff, forsøger stadig at opnå sit første tekniske benchmark - som er at producere et menneskeligt æg og en patenteret proces til fremstilling af dem.

Det er også et mål for akademiske forskere som dem i Japan, der lavede museæggene. Men at gentage gennembruddet med menneskelige celler er skræmmende. Fordi opskriften indebærer at efterligne de naturlige trin, hvormed æg udvikler sig, kan eksperimenter vare næsten lige så længe, ​​som en graviditet gør. Det er ikke sådan et problem for mus, som bliver født på 20 dage, men hos mennesker kan hvert eksperiment tage måneder.

Da jeg mødte Saitou og Hayashi i 2017, fortalte de mig, at kopiering af museteknologien hos mennesker var en anden bekymrende vanskelighed. At gentage opskriften nøjagtigt ville kræve abortvæv: videnskabsmænd ville være nødt til at få follikelceller fra uger gamle menneskelige embryoner eller fostre. Det eneste alternativ ville være at lære at fremstille disse nødvendige støtteceller også fra stamceller. Det i sig selv ville kræve en betydelig forskningsindsats, forudså de.

Hos Conception begyndte forskerne med at prøve føtal-væv tilgangen, som de mente var den hurtigste måde at få et proof-of-concept æg. Krisiloff gjorde en omfattende indsats for at skaffe materialet – endda på et tidspunkt tweeting til abortudbydere direkte. Han søgte også samarbejde med UCLA og Stanford, selvom disse bestræbelser ikke lykkedes. Han afviste at sige, hvor Conception får sine vævsdonationer i øjeblikket.

Fostervævsforskning er lovlig, men ekstremt følsom, og for nogle af offentligheden er den mere end afskyelig. Under Trump-administrationen kastede sundhedsembedsmænd nye barrierer op, herunder empanelering af abortmodstandere for at gennemgå tilskud. Krisiloff siger, at virksomheden stadig bruger humant føtalt væv, men nu bruges det oftere til at forstå de molekylære signaler, der karakteriserer nøglecelletyper, så videnskabsmænd kan forsøge at genskabe dem fra stamceller.

Vi har arbejdet til en vis grad med primært menneskeligt væv, men det er noget at komme væk fra, sagde Krisiloff til MIT Technology Review. Det er ikke den potentielle kontrovers værd på grund af, hvordan folk føler om disse ting. Jeg vil hellere blive tævet og arbejde på en måde, der udelukkende er [stamcelle] afledt.

Hidtil har ingen lavet en menneskelig æggestokorganoid udelukkende af stamceller. Men denne sommer lykkedes det for Hayashis gruppe at gøre det i mus. I en rapport i tidsskriftet Science , udgivet i juli, rapporterede hans team rekonstitutionen af ​​funktionelle follikelstrukturer, der er fuldt ud i stand til at understøtte oocytproduktion. De forklarede også, hvorfor et fuldstændigt kunstigt system er vigtigt: Fordi det ikke kræver embryonale gonader, åbner metoden mulighed for anvendelse i andre pattedyrarter med færre etiske og tekniske bekymringer.

Ja, det tog fire år, sendte Hayashi en e-mail for at sige. Bedre end ingenting. Han sagde, at han og Saitou nu forsøgte at gentage konstruktionen af ​​mini-æggestokke med menneskelige stamceller, også med det formål at bruge dem til at dyrke et æg. Dette arbejde bliver finansieret af den japanske regering og også af amerikanske teknologiske rigdomme via $6,5 millioner i bevillinger fra Good Ventures, velgørenhedsorganisationen startet af Facebook-medstifter Dustin Moskovitz og hans kone, Cari Tuna.

Startup virksomheder

MIT Technology Review fastslog, at tre startups nu forfølger ægfremstillingsteknologi i USA. Ud over Conception er der en to-personers startup, der hedder Ivy Natal opererer fra IndieBio-rummet i San Francisco. Et tredje firma, kaldet Gameto, blev dannet af Martín Varsavsky, en iværksætter og grundlægger af landets største kæde af fertilitetsklinikker.

Begge Conceptions konkurrenter håber også at omdanne stamceller til æg, men ønsker at finde hurtigere måder at gøre det på. Hvis den konventionelle strategi er at efterligne fosterudviklingen – et enkelt eksperiment kan tage måneder; vi ved det ikke engang, siger Krisiloff - de håber at slå det rigtige sæt gener til, udvalgt ved hjælp af computerforudsigelser og finde en genvej.

Relateret historie

En ny måde at reproducere på Forskere forsøger at fremstille æg og sæd i laboratoriet. Vil det afslutte reproduktionen, som vi kender den?

Gameto har kun rejst 3 millioner dollars, men dets finansielle bagmænd er bemærkelsesværdige. De omfatter Anne Wojcicki, administrerende direktør for 23andMe; Brian Armstrong, en cryptocurrency-multimilliardær, der er administrerende direktør for Coinbase; og engleinvestoren og Flickr-medstifteren Caterina Fake. Virksomhedens hovedaktivitet indtil videre er at støtte en forsker ved Harvard University ved navn Pranam Chatterjee, som arbejder i genetikeren George Churchs laboratorium. Det er sådan noget, der er eksperimentelt svært at opnå, men hvis man opnår det, kan man ændre menneskehedens kurs, siger Varsavsky. Så det er værd at prøve.

Harvards strategi går ud på at udvikle store databaser af transskriptionsfaktorer . Det er de signaler, der bestemmer, hvilken identitet en celle påtager sig. Ved at slå de rigtige faktorer til i en stamcelle, kan tilgangen nogle gange give en ønsket celletype direkte inden for få dage. Church siger, at strategien har vist sig at være 50 gange så hurtig som andre metoder. De har stadig brug for at vide, hvilke gener der er aktive i æggestokkene på et embryo på forskellige stadier af en graviditet, for at prøve at kopiere mønstrene, men Church siger, at information er offentligt tilgængelig, og de behøver ikke selv at generere den fra abortvæv. .

Som Varsavsky udtrykker det, Det er som at vinde i lotteriet at lave en oocyt, og dette er en rationel tilgang til faktorplukning.

Harvard-laboratoriet afventer stadig et endeligt etisk undertegnelse, før det fortsætter med ægfremstillingseksperimenter. Under en finansieringsordning vil Harvard og Gameto dele ejerskabet af enhver ægfremstillingsopskrift, de udvikler, siger Church.

Det faktum, at ingen af ​​ægstartup-virksomhederne er meget store, afspejler de betydelige videnskabelige og etiske risici, der stadig er forbundet med teknologien. Folk satser små beløb på tanken om, at det er nemmere, end nogen tror, ​​siger Church. Men de smarte penge siger: ’Nej, det er sværere.’ Da jeg spurgte ham, hvor hurtigt hans laboratorium kunne generere et æg, fortalte Church mig, at han gættede på, at det ville være et sted mellem seks måneder og uendeligt.

15 år væk

Mange akademiske forskere mener stadig, at fremstilling af æg er en subtil, kompleks opgave, der ikke bør forhastes. Det inkluderer biologerne i Japan, som først forvandlede celler fra en musehale til æg og derefter til mus. Sidste år bekymrede Hayashi mig over, at kommercielle foretagender, der forsøger at kopiere teknikken i mennesker, kan være for tidligt.

Hayashi sagde, at han bekymrer sig om de medicinske konsekvenser, hvis nogen laver et menneske på denne måde. Han har advaret om, at mens mus fra kunstige æg ser sunde ud og endda har deres egne musebørn, kan de have kryptiske anomalier eller skjulte defekter. Før nogen risikerer at lave et menneske af et kunstigt æg, skal der være bred samfundsdebat, meget mere forskning og omfattende sikkerhedstests, skrev han og Saitou i tidsskriftet Science denne måned.

Conceptions hjemmeside siger, at dens teknologi potentielt ville tillade mandlige par at få biologiske børn, men den slags procedure er endnu mindre sikker. Hayashis team i Japan rapporterede at lave æg fra hanmusceller - men det er en meget ineffektiv proces. Deres udvikling er alvorligt forstyrret af gener, der er til stede på det mandlige Y-kromosom, som hæmmer ægdannelsen, selvom forskere i sidste ende kan korrigere sådanne ubalancer med genteknologi.

For kvindelig-kvindelig reproduktion er det det modsatte problem. Kvindelige celler har to X-kromosomer, men ingen kopi af Y-kromosomet. Hvis du ikke har et Y-kromosom, kan du ikke lave sæd, for der er gener på Y-kromosomet, der er afgørende for det, siger Kyle Orwig, forsker og sædbiologiske specialist ved University of Pittsburgh. Der synes at være måder at omgå den barriere; i 2018 , rapporterede kinesiske videnskabsmænd, at de konstruerede mus med to mødre. Men den proces involverede en hovedsnurrende serie af laboratoriemanipulationer, der var langt fra naturlige. Der er ekstraordinært komplekse måder, hvorpå man kan opnå dette i begge retninger, siger Orwig. Jeg vil ikke udelukke muligheden på lang sigt, da der er mange kloge mennesker derude.

Fertilitetslæger er allerede opmærksomme på, hvad der kommer. I sidste uge på det årlige møde i American Society for Reproductive Medicine i Baltimore dominerede præsentationer om kunstig gametogenese og genetisk redigering plenarmøderne. Det er bemærkelsesværdigt eksplicit, siger Ben Hurlbut, en videnskabssociolog ved Arizona State University, som var til sammenkomsten. De taler om, hvordan vi i fremtiden vil flytte reproduktion helt uden for den menneskelige krop.

At bevise, at det er muligt at lave æg i laboratoriet, er dog kun et første skridt - og måske det nemmeste. Selv hvis forskere kunne generere æg, skulle de bevise, at de var sikre at bruge. Den første ting, du ville gøre, er at forske i helvede til det æg, siger Henry Greely, en bioetiker og juraprofessor ved Stanford University. Det næste skridt ville være at befrugte fremstillede æg og se, om de menneskelige embryoner, der resulterer, udvikler sig normalt i en laboratorieskål.

Hvis IVF-embryoner lavet af kunstige æg ser normale ud, kan fertilitetslæger konkludere, at det er sikkert at fortsætte. Det mener Varsavsky. Vejen er at lave embryoner, genetisk teste dem og se, om du kan opdage nogen forskel mellem et embryo lavet på denne måde og den sædvanlige måde. Og hvis man ikke kan, synes jeg, at det her skal godkendes af FDA, siger han.

Greely siger, at han er bekymret for, at ambitiøse læger vil skynde sig at teste teknologien for tidligt, som hvad der skete, da forskere skabte de første gen-redigerede babyer i Kina i 2018. I sin egen tale til konventet for fertilitetslæger i sidste uge sagde Greely, at han mente, at det vil tage 15 år, før teknologien kan bruges bredt. Han opfordrede dem til at gå langsomt og først prøve kunstige æg til at lave aber, måske endda chimpanser.

Enhver, der bevæger sig for hurtigt og laver handicappede eller døde babyer, advarede han, fortjener en særlig helvedescirkel.

skjule